RESCULA 1,5 mg/ml, collyre en solution

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

RESCULA 1,5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Isopropyle d’unoprostone. 1,5 mg
pour 1 ml
Pour les excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.
Solution incolore limpide.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RESCULA est indiqué pour réduire la pression intraoculaire élevée chez les patients ayant une hypertonie intraoculaire ou un glaucome chronique à angle ouvert :
· en monothérapie chez les patients qui présentent une réponse insuffisante ou une intolérance ou une contre-indication à un autre traitement visant à abaisser la pression intraoculaire.
· en deuxième intention, en association à un traitement anti-glaucomateux par collyre bêta-bloquant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Usage oculaire.
Adultes (y compris le sujet âgé)
La posologie recommandée est d’une goutte de RESCULA dans le cul-de-sac conjonctival de l’œil (des yeux) atteint(s) deux fois par jour (matin et soir).
En cas d’oubli, le traitement doit être poursuivi normalement par l’instillation suivante.
Il doit être recommandé aux patients d’éviter tout contact entre l’embout du flacon et l’œil ou les tissus voisins, ceci afin d’éviter tout risque de contamination oculaire par les germes courants.
En cas d’utilisation concomitante de plusieurs collyres, les instillations de chacun des collyres doivent être espacées d’au moins cinq minutes.
Enfants et adolescents
La tolérance et l’efficacité de RESCULA chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas été établies. Par conséquent, l’utilisation de RESCULA n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.
Patients insuffisants hépatiques ou rénaux
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux. Compte tenu du profil pharmacocinétique de ce médicament, aucune accumulation de la substance active ne devrait se produire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’isopropyle d’unoprostone ou à l’un des constituants du collyre.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

RESCULA est susceptible de modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de modification permanente de la couleur de l’œil. Le traitement d’un seul oeil peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive.
Le changement de couleur apparaît lentement (vers le 8^ème mois). Cet effet a été mis en évidence par des photos successives de l’iris, chez 1,06 % de l’ensemble des patients traités dans le cadre d’essais cliniques menés avec RESCULA en monothérapie pendant une durée allant jusqu’à 24 mois.
L’ incidence du changement de couleur des yeux observé a été légèrement plus élevée chez les patients ayant l’iris de plusieurs couleurs bleu-gris/marron ou vert/marron (1,9 %) que chez les patients ayant l’iris de couleur uniforme (0,7 %).
RESCULA n’a pas été étudié dans le traitement des autres glaucomes primaires ou secondaires. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser RESCULA chez les patients présentant ces pathologies.
Aucune expérience n’est disponible chez les patients présentant un asthme sévère. Ces patients doivent donc être traités avec prudence tant qu’une expérience suffisante ne sera pas disponible.
RESCULA contient du chlorure de benzalkonium comme conservateur. Le chlorure de benzalkonium peut provoquer une irritation oculaire.
Port des lentilles de contact :
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’application de RESCULA et ne pas être remises avant un délai minimum de 15 minutes après l’utilisation de RESCULA.
Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et peut modifier la couleur des lentilles de contact souples.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

RESCULA n’a pas fait l’objet d’étude d’interaction spécifique avec d’autres médicaments.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse
On ne dispose d’aucune donnée spécifique sur l’utilisation de RESCULA durant la grossesse.
L’isopropyle d’unoprostone n’a pas montré d’effet tératogène chez le rat et le lapin, mais des effets semblables à ceux des prostaglandines ont été observés à fortes doses sur le maintien de la grossesse (voir rubrique 5.3).
Compte-tenu des propriétés pharmacologiques, bien que la voie d’administration soit locale, un effet ocytocique en fin de grossesse ne peut être exclu. RESCULA ne doit donc pas être utilisé au cours de la grossesse.
Allaitement
Des produits dérivés du principe actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3), mais on ne sait pas si ces produits dérivés passent dans le lait humain. Il est donc préférable d’éviter l’utilisation de RESCULA au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme avec tout collyre, l’instillation de RESCULA peut provoquer des troubles visuels temporaires susceptibles d’affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients qui présentent ces symptômes devront attendre le rétablissement d’une vision normale avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

RESCULA a été étudié chez plus de 961 patients, dont 659 patients traités pendant 12 mois.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales de type sensations de brûlure et de picotements survenant pendant et après l’instillation et observées chez 25 % des patients. Ces réactions sont en général légères et transitoires.
L’incidence des hyperpigmentations de l’iris, après 24 mois d’administration, s’élève à 1,06% dans les essais cliniques menés avec RESCULA en monothérapie.
Les effets indésirables observés dans les essais cliniques jusqu’à 12 mois de traitement et considérés comme liés, ou éventuellement liés au traitement sont classés ci-dessous d’après leur incidence :
Oculaires
Très fréquents (> 1/10) :
sensation de brûlure/picotements pendant et après l’instillation.
Fréquents : (> 1/100 et < 1/10) :
prurit, hyperhémie, sécheresse oculaire, sensation de corps étranger, larmoiement, vision anormale, réactions palpébrales, photophobie, conjonctivite, kératite, sécrétions, lésions cornéennes, douleur oculaire.
Peu fréquents (> 1/1000 et < 1/100) :
hyperpigmentation irréversible de l’iris, poussée des cils, irritation, iritis, blépharite.
En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, risque d’eczéma de contact, d’irritation.
Systémiques
Fréquents : (> 1/100 et < 1/10) :
réaction allergique cutanée (rash), maux de tête.
Peu fréquents (> 1/1000 et < 1/100) :
réactions allergiques, rhinites.
Avec la formulation japonaise contenant de l’isopropyle d’unoprostone à 0,12 % (au lieu de 0,15 %) ont aussi été rapportés :
· des cas spontanés de lésions cornéennes, d’hyperpigmentation de l’iris, de conjonctivites allergiques, de troubles visuels, d’iritis/iridocyclites, de douleurs oculaires;
· des cas spontanés rares de chémosis, d’hémorragies sous conjonctivales, de sécheresse buccale, d’anomalies du goût, de nausées, de vomissements, de palpitations, de malaises, d’asthénie, de pigmentation de la paupière, d’augmentation du nombre de cils.

4.9. Surdosage

On ne connaît à ce jour aucun cas de surdosage. En cas de surdosage, il convient d’envisager un traitement symptomatique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANALOGUES DES PROSTAGLANDINES
Code ATC : S01EE02
Le principe actif, l’isopropyle d’unoprostone, est un docosanoïde dont la structure biochimique est proche des dérivés de la famille des écosanoïdes/prostanoïdes ; il s’agit d’un analogue de dérivés biosynthétiques de l’acide arachidonique ou de l’acide docosahexaénoique comportant 22 atomes de carbone, qui abaisse la pression intraoculaire (PIO).
Des études expérimentales suggèrent que l’isopropyle d’unoprostone agit principalement en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Le mécanisme d’action supposé serait l’ouverture de la voie trabéculaire. Toutefois, ce mécanisme n’est pas complètement élucidé.
La réduction maximale de la pression intraoculaire est observée dans les 12 heures qui suivent le premier jour de traitement.
Administré aux doses thérapeutiques, RESCULA :
· abaisse la pression intraoculaire sans affecter la fonction cardio-vasculaire;
· n’entraîne pas de modification de la fonction pulmonaire chez les patients présentant un asthme léger à modéré;
· n’entraîne pas de mydriase ni de myosis et n’a pas d’effet sur l’accommodation.
Les études cliniques réalisées en monothérapie ont montré que la réduction de la PIO obtenue avec RESCULA (2 instillations /24 heures) était :
· inférieure à celle obtenue avec le timolol 0,5 % en collyre à 6 mois et à 1 an (2 instillations /24 heures) ;
· équivalente à celle obtenue avec le bétaxolol 0,5 % en collyre à 6 mois, cette équivalence n'ayant pas été toutefois confirmée par les résultats à 1an (2 instillations /24 heures) ;
· inférieure à celle rapportée dans les publications pour le latanoprost 0,005 % en collyre (1 instillation /24 heures).
Deux études cliniques ont permis d’établir l’effet additif de RESCULA sur l’abaissement de la pression intraoculaire, respectivement de -2,9 mm Hg et de -2,6 mm Hg, lorsque RESCULA est utilisé en association avec le timolol. L’effet d’abaissement de la PIO procuré par RESCULA lorsqu’il est administré en association avec le timolol s’est révélé comparable à celui de la dorzolamide (-3,0 mm Hg) et de la brimonidine (-3,1 mm Hg), mais inférieur à celui du latanoprost (-5,3 mm Hg).»

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption
Après instillation, l’isopropyle d’unoprostone est absorbé par les tissus oculaires à travers la cornée et l’épithélium conjonctival. Il est ensuite hydrolysé par des estérases en acide libre d’unoprostone, métabolite biologiquement actif puis libéré dans la circulation générale.
Les études précliniques ont montré que, après administration oculaire, les concentrations maximales sont obtenues en moins de 15 minutes dans la cornée et la conjonctive et, en 1 heure environ dans l’humeur aqueuse, l’iris et le corps ciliaire. Les concentrations maximales dans la rétine et la choroïde sont observées environ 30 minutes après instillation.
Une étude conduite chez l’homme pendant 14 jours, a permis de conclure à un faible passage systémique de l’isopropyle d’unoprostone tant après administration unique de RESCULA que après administration répétée. Une faible exposition systémique de l’acide libre d’unoprostone a été mis en évidence. En effet, les concentrations sanguines maximales moyennes observées ont été inférieures à 1,5 ng/ml (T_max = 15 min). Les résultats observés n’ ont pas montré d’accumulation d’acide libre d’unoprostone.
Distribution
Après instillation chez le lapin, la distribution de l’isopropyle d’unoprostone est significative au niveau des tissus oculaires. Les concentrations maximales observées dans la cornée et la conjonctive correspondent respectivement à 2,4 % de la dose à T_max et 0,5 % de la dose à T_max. La distribution s’effectue aussi dans l’iris, le corps ciliaire, la choroïde et la rétine.
Métabolisme
Après l’administration oculaire, l’isopropyle d’unoprostone est hydrolysé, au niveau de la cornée en acide libre d’unoprostone (métabolite actif) par des estérases. L’acide libre d’unoprostone est ensuite métabolisé en plusieurs métabolites inactifs de poids moléculaire inférieur et de polarité accrue, via une β-oxydation des chaînes α et des chaînes T. Aucune conjugaison secondaire ni effet significatif sur l’activité enzymatique microsomiale hépatique n’a été observée.
Elimination
L’élimination de l’acide libre d’unoprostone du plasma humain est rapide, avec une demi-vie de 14 minutes. Les concentrations plasmatiques d’acide libre d’unoprostone observées sont inférieures au seuil de quantification (< 0,250 ng/ml) 1 heure après l’administration oculaire.

5.3. Données de sécurité précliniques

Les études de sécurité pharmacologique, de toxicité oculaire et systémique après administration réitérée, de génotoxicité et de carcinogénicité suggèrent que l’isopropyle d’unoprosptone ne présente pas de risque particulier pour une utilisation chez l’être humain.
L’isopropyle d’unoprostone n’a pas affecté la fertilité et la capacité générale de reproduction chez le rat et il ne s’est pas révélé tératogène chez le rat et le lapin.
Les études animales ont toutefois mis en évidence une action semblable à celle des prostaglandines sur le maintien de la grossesse à fortes doses. En particulier, au cours de l’organogenèse, l’administration sous-cutanée d’isopropyle d’unoprostone à des doses materno-toxiques chez le rat (5 mg/kg/jour) et à des doses non materno-toxiques chez le lapin (0,3 mg/kg/jour) a provoqué des avortements et réduit le taux de natalité. Dans l’étude péri-postnatale chez le rat, des doses sous-cutanées de 1,25 mg/kg/jour ont été à l’origine de mises bas prématurées, d’une gestation plus courte et d’une réduction du taux de natalité. Aucune analyse toxicocinétique n’a été réalisée, mais ces effets ont été observés à des doses > 100 fois la dose quotidienne maximale humaine.
Des produits dérivés du médicament ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes. La concentration maximale dans le lait a été 3,3 fois plus élevée que les concentrations plasmatiques maternelles dans un délai de 2 heures.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, édétate disodique, mannitol, polysorbate 80, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.
Après ouverture : 4 semaines.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (Polypropylène) avec compte-gouttes (Polypropylène).
Boîte de 1 ou 3.

6.6. Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination

Après ouverture, il convient de ne pas utiliser RESCULA au delà de 4 semaines, tout surplus doit être jeté. Le médicament ne doit pas, non plus, être utilisé au-delà de la date de péremption.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis PHARMA S.A.S.
2 & 4, rue Lionel Terray
92500 RUEIL-MALMAISON

8. PRÉSENTATIONS ET NUMÉROS D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE

· 359 911-5 : 5 ml en flacon (Polypropylène) ; boîte de 1
· 359 912-1 : 5 ml en flacon (Polypropylène) ; boîte de 3.

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Liste I.