1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABSTRAL 800 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl (sous forme de citrate) . 800 microgrammes
Pour un comprimé sublingual.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.
Comprimé blanc oblong.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultes utilisant des morphiniques pour traiter les douleurs chroniques d'origine cancéreuse. L'accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

4.2. Posologie et mode d'administration

ABSTRAL est réservé aux patients considérés comme tolérants au traitement morphinique de fond de la douleur cancéreuse chronique. Peuvent être considérés comme tolérants aux morphiniques les patients recevant au moins 60 mg de morphine par jour par voie orale, au moins 25 μg de fentanyl par heure par voie transdermique ou une dose équianalgésique d'un autre morphinique depuis une semaine minimum.
Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL doivent être placés directement sous la langue, le plus loin possible. Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL ne doivent pas être avalés, mais fondre complètement sous la langue, sans être mâchés ni sucés. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual.

Les patients souffrant de sécheresse buccale peuvent utiliser de l'eau pour humidifier la muqueuse buccale avant la prise de ABSTRAL.
Titration de la dose:
La dose optimale de ABSTRAL doit être déterminée pour chaque patient par titration progressive. Plusieurs dosages sont disponibles et peuvent être utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale de ABSTRAL utilisée doit être de 100 μg, avec augmentation de la posologie si nécessaire, dans la gamme des dosages disponibles.
Les comprimés sublinguaux dosés à 50 μg peuvent être utilisés pour les étapes de titration intermédiaires.
Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu'à obtention de la dose efficace, c'est-à-dire procurant une analgésie adéquate, avec des effets indésirables acceptables, lors de chaque accès douloureux paroxystique.
La substitution de ABSTRAL à d'autres produits contenant du fentanyl ne doit pas être effectuée dans un rapport de 1/1 dans la mesure où les différents produits ont des profils d'absorption différents. Tout remplacement d'un autre produit contenant du fentanyl par ABSTRAL doit donner lieu à une nouvelle titration.
Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecin doit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, son âge et ses maladies concomitantes.
Tous les patients doivent initier le traitement par un seul comprimé sublingual de 100 μg. Si une analgésie adéquate n'est pas obtenue dans les 15 à 30 minutes suivant l'administration du comprimé sublingual, un deuxième comprimé sublingual de 100 μg peut être administré. Si les deux comprimés sublinguaux de 100 μg ne permettent pas d'obtenir un soulagement adéquat de la douleur, le passage au dosage immédiatement supérieur doit être envisagé pour le traitement de l'accès douloureux paroxystique suivant. L'augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu'à obtention d'une analgésie adéquate. Cette adaptation doit suivre le schéma suivant: administration d'un seul comprimé sublingual, puis administration d'un deuxième comprimé sublingual 15 à 30 minutes plus tard si un soulagement adéquat de la douleur n'a pas été obtenu. Aux posologies égales ou supérieures à 400 μg, remplacer le comprimé sublingual supplémentaire de 100 μg par un comprimé de 200 μg, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Pendant la phase d'adaptation, le nombre maximal de comprimés sublinguaux administrés par accès douloureux paroxystique unique ne doit pas être supérieur à deux (2).

Si la dose supérieure permettant d'obtenir une analgésie efficace provoque des effets indésirables considérés comme inacceptables, une dose intermédiaire peut être administrée (en utilisant selon le cas le comprimé de 50 μg ou de 100 μg).
Les doses supérieures à 800 μg n'ont pas été évaluées au cours des études cliniques.
Afin de minimiser le risque d'effet indésirable lié aux morphiniques et de déterminer la dose appropriée, les patients doivent être placés sous surveillance médicale stricte pendant le processus de titration.
Traitement d'entretien:

Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, a été déterminée, elle doit continuer à être utilisée; la consommation doit être limitée à quatre doses de ABSTRAL par jour.
Réajustement de la dose:
En cas d'observation d'une modification marquée de la réponse (analgésie ou effets indésirables), une nouvelle adaptation de la dose peut être nécessaire pour assurer le maintien d'une dose optimale.
Si le patient présente plus de quatre accès douloureux paroxystiques par jour pendant plus de quatre jours consécutifs, la dose du morphinique à longue durée d'action utilisé pour traiter la douleur chronique doit être réévaluée. En cas de modification de ce morphinique ou de sa posologie, la dose de ABSTRAL doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pour garantir l'utilisation d'une dose optimale.
Toute nouvelle adaptation de la dose d'un analgésique, quel qu'il soit, doit être impérativement effectuée sous surveillance médicale.
Arrêt du traitement:
Lorsque le traitement par morphinique n'est plus nécessaire, la dose de ABSTRAL doit être prise en compte avant toute réduction progressive des morphiniques, afin de minimiser l'éventuel syndrome de sevrage.
Chez les patients poursuivant le traitement morphinique de la douleur chronique chez qui le traitement des accès douloureux paroxystiques n'est plus nécessaire, ABSTRAL peut généralement être arrêté immédiatement.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent:

Compte-tenu de l'absence de données de sécurité et d'efficacité pour cette population, ABSTRAL ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.
Utilisation chez le sujet âgé
La titration de la dose doit être particulièrement prudente et l'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux.
L'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte chez les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
L'utilisation de ABSTRAL est contre-indiquée chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, en raison du risque de dépression respiratoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructives sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients et le personnel soignant doivent être informés que ABSTRAL contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent être conservés hors de la portée et de la vue des enfants.
En raison des effets indésirables potentiellement graves des traitements morphiniques comme ABSTRAL, les patients et le personnel soignant doivent être informés de l'importance de la prise correcte de ABSTRAL et informés des mesures à prendre en présence de symptômes de surdosage.
Avant l'instauration de ABSTRAL, le traitement morphinique à longue durée d'action utilisé pour contrôler la douleur chronique doit avoir été stabilisé.
Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d'apparaître lors de l'administration répétée de morphiniques tels que le fentanyl. La toxicomanie iatrogène est rare dans le cadre de l'utilisation thérapeutique des morphiniques.

Comme tous les morphiniques, ABSTRAL est associé à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive ou d'une autre pathologie (par ex.: myasthénie grave) les prédisposant à une dépression respiratoire, en raison de la majoration du risque de dépression respiratoire pouvant entraîner un arrêt respiratoire.
ABSTRAL ne doit être administré qu'avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l'hypercapnie, comme les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma ou des tumeurs cérébrales. Les morphiniques pouvant masquer l'évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas d'absolue nécessité.
Administré par voie intraveineuse, le fentanyl peut provoquer une bradycardie. ABSTRAL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une bradyarythmie.
Les données obtenues à la suite de l'administration intraveineuse de fentanyl suggèrent la possibilité d'une réduction de sa clairance et d'une augmentation de sa demi-vie chez les patients âgés, qui pourraient être plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent faire l'objet d'une surveillance attentive en cas d'apparition de signes de toxicité du fentanyl, entraînant si nécessaire une réduction de la dose.
ABSTRAL doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux, en particulier pendant la phase de titration. L'utilisation de ABSTRAL chez des patients insuffisants hépatiques ou rénaux pourrait augmenter la biodisponibilité du fentanyl et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets morphiniques.
Une prudence particulière doit être apportée au traitement des patients hypovolémiques ou hypotendus.
ABSTRAL n'a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d'augmentation de l'exposition systémique au médicament peut exister chez ces patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.
La suspension du traitement par ABSTRAL ne devrait pas entraîner d'effet notable, mais les symptômes possibles de sevrage incluent: anxiété, tremblements, sueurs, pâleur, nausées et vomissements.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui inhibent l'activité du CYP3A4 tels que les macrolides (par ex.: érythromycine), les antifongiques imidazolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et certains inhibiteurs de la protéase (par ex.: ritonavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, ce qui pourrait accroître ou prolonger les effets des morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.
L'administration concomitante d'autres dépresseurs du SNC tels que: autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H₁ sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (benzodiazépines), hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde peuvent apparaître.
L'alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques morphiniques. L'administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool et de ABSTRAL n'est donc pas recommandée.
L'utilisation de ABSTRAL n'est pas recommandée chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) dans les 14 jours précédant la prise, en raison de la potentialisation sévère et imprévisible des analgésiques morphiniques par les IMAO.
L'utilisation concomitante d'agonistes-antagonistes partiels morphiniques (par ex: buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ceux-ci possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques, avec une activité intrinsèque relativement faible; ils antagonisent donc partiellement l'effet analgésique du fentanyl et peuvent entraîner des symptômes de sevrage chez les patients morphinodépendants.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'innocuité du fentanyl durant la grossesse n'a pas été démontrée. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fentanyl doit être utilisé au cours de la grossesse uniquement en cas de nécessité absolue.
Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.
Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou le nouveau-né.
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Allaitement

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Il doit être utilisé pendant l'allaitement, uniquement si le bénéfice attendu dépasse clairement les risques potentiels pour la mère et l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, le fentanyl peut altérer les capacités mentales ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni utiliser de machine s'ils éprouvent une somnolence, des étourdissements ou des troubles visuels (vision floue ou double) pendant le traitement par ABSTRAL.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables attendus avec ABSTRAL sont les effets indésirables typiques des morphiniques qui diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement. Les réactions indésirables potentielles les plus graves associées aux morphiniques sont la dépression respiratoire (qui peut entraîner un arrêt respiratoire), l'hypotension et l'état de choc. Les autres réactions indésirables très fréquentes incluent: nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence/fatigue et étourdissements.
Les effets indésirables susceptibles d'être liés au traitement observés chez les patients et volontaires des études cliniques sur ABSTRAL sont énumérés ci-dessous par système de classe d'organe et par fréquence (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité):
Affections du système nerveux
Très fréquent: étourdissements, somnolence, céphalées
Fréquent: réactions vasovagales, hypoesthésie, paresthésie, hyperacousie

Affections oculaires
Fréquent: troubles de la vision
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dépression respiratoire, rhinite, pharyngite
Affections gastrointestinales
Très fréquent: nausées
Fréquent: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gêne gastrique, dyspepsie, sécheresse buccale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash, prurit

Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue
Fréquent: asthénie, irritation au site d'application
Affections psychiatriques
Fréquent: dépression, anorexie, troubles de la concentration, euphorie
Tous les effets indésirables ci-dessus ont été rapportés chez des volontaires ayant reçu ABSTRAL mais n'ayant jamais reçu d'autre traitement morphinique. Les patients (n = 23) traités par ABSTRAL ont rapporté uniquement: étourdissements, nausées et vomissements.
Les effets indésirables suivants associés à d'autres produits contenant du fentanyl ont également été rapportés (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1 000, < 1/100; rare: ≥ 1/10 000, < 1/1000; très rare: < 1/10 000; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)):

Affections cardiaques
Peu fréquent: bradycardie, tachycardie, hypertension
Très rare: arythmies
Affections du système nerveux
Fréquent: myoclonie, insomnie, dysgueusie
Peu fréquent: démarche anormale/incoordination, vertiges, amnésie, troubles de la parole, tremblements
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: hypoventilation, asthme, dyspnée
Très rare: apnée, hémoptysie

Affections gastro-intestinales
Fréquent: occlusion gastro-intestinale, dysphagie, ulcération buccale/stomatite, affections linguales
Peu fréquent: hypertrophie abdominale, flatulence, soif
Rare: hoquet
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: rétention urinaire, dysurie
Très rare: spasme vésical, oligurie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: sueurs

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent: lésions accidentelles
Affections vasculaires
Fréquent: vasodilatation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent: malaise
Affections psychiatriques
Fréquent: hallucination, état confusionnel, anxiété, nervosité, troubles de la pensée, rêves anormaux
Peu fréquent: agitation, dépersonnalisation, labilité émotionnelle

4.9. Surdosage

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que son action pharmacologique. L'effet indésirable le plus grave est la dépression respiratoire qui peut entraîner un arrêt respiratoire.
Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement le comprimé sublingual de ABSTRAL de la bouche du patient s'il s'y trouve encore, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient, déterminer son niveau de conscience. La perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et une ventilation assistée (assistance respiratoire) doit être instaurée si nécessaire. Une température corporelle adéquate doit être maintenue et un apport liquidien par voie parentérale doit être instauré.
Pour le traitement du surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne qui n'a jamais reçu de traitement morphinique, administrer de la naloxone ou d'autres antagonistes morphiniques en se référant aux indications cliniques et au résumé des caractéristiques du produit en question. En cas de dépression respiratoire prolongée, il peut être nécessaire de répéter l'administration de l'antagoniste morphinique.
La naloxone et les autres antagonistes morphiniques doivent être utilisés avec prudence dans le traitement du surdosage chez les patients sous morphiniques en raison du risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.
Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale.
Le fentanyl et d'autres morphiniques ont été associés à une rigidité musculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale, l'instauration d'une ventilation assistée et l'administration d'un antagoniste des morphiniques ainsi que d'un curarisant, peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine, code ATC: N02AB03.
Le fentanyl est un puissant analgésique agissant sur le récepteur morphinique μ et présente un effet analgésique rapide et une courte durée d'action. Le fentanyl présente un effet analgésique environ 100 fois plus puissant que celui de la morphine. Les effets secondaires du fentanyl sur le système nerveux central (SNC) et les fonctions respiratoire et gastro-intestinale sont ceux des analgésiques morphiniques et sont considérés comme des effets de classe.
Les effets analgésiques du fentanyl sont liés aux concentrations plasmatiques en substance active. Chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, les concentrations sanguines minimales de fentanyl produisant un effet analgésique efficace sont comprises entre 0,3 et 1,2 ng/ml. Les concentrations comprises entre 10 et 20 ng/ml produisent un effet anesthésique chirurgical et une profonde dépression respiratoire.
Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables de morphiniques, ABSTRAL a induit un soulagement des accès douloureux paroxystiques significativement supérieur à celui obtenu avec un placebo, dès 15 minutes après l'administration. La nécessité de recourir à un traitement analgésique de secours a également été significativement réduite. L'innocuité et l'efficacité de ABSTRAL ont été évaluées chez des patients prenant le médicament dès l'apparition de l'accès douloureux paroxystique. L'utilisation préventive de ABSTRAL dans les épisodes douloureux prévisibles n'a pas été étudiée dans les essais cliniques.
Comme tous les agonistes des récepteurs morphiniques μ, le fentanyl provoque une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque est plus élevé chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique que chez les patients souffrant de douleurs sévères et recevant un traitement morphinique de fond. Le traitement prolongé par morphiniques entraîne généralement le développement d'une accoutumance à leurs effets secondaires.

Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du muscle lisse urétral, l'effet global est variable, entraînant dans certains cas des urgences mictionnelles et dans d'autres cas une dysurie.
Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractions péristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transit intestinal, pouvant ainsi être à l'origine de l'effet constipant du fentanyl.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le fentanyl est un médicament très lipophile; il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effets de premier passage hépatique et intestinal prononcés.
ABSTRAL se présente sous la forme de comprimé sublingual à dissolution rapide. Le fentanyl est absorbé rapidement, au cours des 30 minutes suivant l'administration de ABSTRAL. La biodisponibilité de ABSTRAL n'a pas été étudiée mais elle est estimée à environ 70 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl sont comprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (après administration de 100 à 800 μg de ABSTRAL). Elles sont obtenues respectivement en 22,5 et 240 minutes.
Environ 80 à 85 % du fentanyl se lie aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'α -1 glycoprotéine et dans une moindre mesure à l'albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl à l'état d'équilibre est d'environ 3 à 6 l/kg.
Le fentanyl est métabolisé en plusieurs métabolites pharmacologiquement inactifs, notamment en norfentanyl essentiellement sous l'effet du CYP3A4. Après administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la dose administrée est excrétée dans les urines dans les 72 heures, essentiellement sous forme de métabolites. Seuls 10 % sont excrétés sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d'environ 0,5 l/h/kg. Après administration de ABSTRAL, la demi-vie d'élimination principale du fentanyl est d'environ 7 heures (3 à 12,5 heures) et sa demi-vie d'élimination terminale d'environ 20 heures (11,5 à 25 heures).

Les paramètres pharmacocinétiques de ABSTRAL sont dose-proportionnels pour la gamme de dosages disponibles (100 à 800 μg).
Pharmacocinétique dans des populations particulières
L'insuffisance hépatique ou rénale risque d'entraîner une augmentation des concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner la prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé d'autre risque particulier chez l'homme que ceux indiqués dans les autres rubriques de ce RCP. Des études sur le rat ont montré une réduction de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Aucun effet tératogène n'a toutefois été démontré.

Des tests de mutagénicité bactérienne et chez le rongeur ont abouti à des résultats négatifs. Comme d'autres morphiniques, le fentanyl a fait preuve d'effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Il semble improbable que l'utilisation thérapeutique entraîne un risque mutagène puisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations très élevées.
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline silicifiée
Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 30 comprimés sublinguaux sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium/Aluminium) sous étui extérieur en carton. Emballage comportant un code couleur pour chaque dosage de comprimés sublinguaux Abstral.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent être incités à retourner tous les produits non utilisés à la pharmacie. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PROSTRAKAN Ltd
Galabank Business Park
TD1 1QH Galashiels
ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 055-3 ou 34009 391 055 3 6: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).
· 391 057-6 ou 34009 391 057 6 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant
Prescription limitée à 28 jours
Délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention expresse du prescripteur « délivrance en une fois »

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABSTRAL 600 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl (sous forme de citrate) . 600 microgrammes
Pour un comprimé sublingual.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.
Comprimé blanc en forme de «D».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultes utilisant des morphiniques pour traiter les douleurs chroniques d'origine cancéreuse. L'accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

4.2. Posologie et mode d'administration

ABSTRAL est réservé aux patients considérés comme tolérants au traitement morphinique de fond de la douleur cancéreuse chronique. Peuvent être considérés comme tolérants aux morphiniques les patients recevant au moins 60 mg de morphine par jour par voie orale, au moins 25 μg de fentanyl par heure par voie transdermique ou une dose équianalgésique d'un autre morphinique depuis une semaine minimum.
Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL doivent être placés directement sous la langue, le plus loin possible. Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL ne doivent pas être avalés, mais fondre complètement sous la langue, sans être mâchés ni sucés. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual.

Les patients souffrant de sècheresse buccale peuvent utiliser de l'eau pour humidifier la muqueuse buccale avant la prise de ABSTRAL.
Titration de la dose:
La dose optimale de ABSTRAL doit être déterminée pour chaque patient par titration progressive. Plusieurs dosages sont disponibles et peuvent être utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale de ABSTRAL utilisée doit être de 100 μg, avec augmentation de la posologie si nécessaire, dans la gamme des dosages disponibles.
Les comprimés sublinguaux dosés à 50 μg peuvent être utilisés pour les étapes de titration intermédiaires.
Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu'à obtention de la dose efficace, c'est-à-dire procurant une analgésie adéquate, avec des effets indésirables acceptables, lors de chaque accès douloureux paroxystique.
La substitution de ABSTRAL à d'autres produits contenant du fentanyl ne doit pas être effectuée dans un rapport de 1/1 dans la mesure où les différents produits ont des profils d'absorption différents. Tout remplacement d'un autre produit contenant du fentanyl par ABSTRAL doit donner lieu à une nouvelle titration.
Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecin doit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, son âge et ses maladies concomitantes.
Tous les patients doivent initier le traitement par un seul comprimé sublingual de 100 μg. Si une analgésie adéquate n'est pas obtenue dans les 15 à 30 minutes suivant l'administration du comprimé sublingual, un deuxième comprimé sublingual de 100 μg peut être administré. Si les deux comprimés sublinguaux de 100 μg ne permettent pas d'obtenir un soulagement adéquat de la douleur, le passage au dosage immédiatement supérieur doit être envisagé pour le traitement de l'accès douloureux paroxystique suivant. L'augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu'à obtention d'une analgésie adéquate. Cette adaptation doit suivre le schéma suivant: administration d'un seul comprimé sublingual, puis administration d'un deuxième comprimé sublingual 15 à 30 minutes plus tard si un soulagement adéquat de la douleur n'a pas été obtenu. Aux posologies égales ou supérieures à 400 μg, remplacer le comprimé sublingual supplémentaire de 100 μg par un comprimé de 200 μg, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Pendant la phase d'adaptation, le nombre maximal de comprimés sublinguaux administrés par accès douloureux paroxystique unique ne doit pas être supérieur à deux (2).

Si la dose supérieure permettant d'obtenir une analgésie efficace provoque des effets indésirables considérés comme inacceptables, une dose intermédiaire peut être administrée (en utilisant selon le cas le comprimé de 50 μg ou de 100 μg).
Les doses supérieures à 800 μg n'ont pas été évaluées au cours des études cliniques.
Afin de minimiser le risque d'effet indésirable lié aux morphiniques et de déterminer la dose appropriée, les patients doivent être placés sous surveillance médicale stricte pendant le processus de titration.
Traitement d'entretien:

Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, a été déterminée, elle doit continuer à être utilisée; la consommation doit être limitée à quatre doses de ABSTRAL par jour.
Réajustement de la dose:
En cas d'observation d'une modification marquée de la réponse (analgésie ou effets indésirables), une nouvelle adaptation de la dose peut être nécessaire pour assurer le maintien d'une dose optimale.
Si le patient présente plus de quatre accès douloureux paroxystiques par jour pendant plus de quatre jours consécutifs, la dose du morphinique à longue durée d'action utilisé pour traiter la douleur chronique doit être réévaluée. En cas de modification de ce morphinique ou de sa posologie, la dose de ABSTRAL doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pour garantir l'utilisation d'une dose optimale.
Toute nouvelle adaptation de la dose d'un analgésique, quel qu'il soit, doit être impérativement effectuée sous surveillance médicale.
Arrêt du traitement:
Lorsque le traitement par morphinique n'est plus nécessaire, la dose de ABSTRAL doit être prise en compte avant toute réduction progressive des morphiniques, afin de minimiser l'éventuel syndrome de sevrage.
Chez les patients poursuivant le traitement morphinique de la douleur chronique chez qui le traitement des accès douloureux paroxystiques n'est plus nécessaire, ABSTRAL peut généralement être arrêté immédiatement.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent:

Compte-tenu de l'absence de données de sécurité et d'efficacité pour cette population, ABSTRAL ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.
Utilisation chez le sujet âgé
La titration de la dose doit être particulièrement prudente et l'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux
L'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte chez les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
L'utilisation de ABSTRAL est contre-indiquée chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, en raison du risque de dépression respiratoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructives sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients et le personnel soignant doivent être informés que ABSTRAL contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent être conservés hors de la portée et de la vue des enfants.
En raison des effets indésirables potentiellement graves des traitements morphiniques comme ABSTRAL, les patients et le personnel soignant doivent être informés de l'importance de la prise correcte de ABSTRAL et informés des mesures à prendre en présence de symptômes de surdosage.
Avant l'instauration de ABSTRAL, le traitement morphinique à longue durée d'action utilisé pour contrôler la douleur chronique doit avoir été stabilisé.
Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d'apparaître lors de l'administration répétée de morphiniques tels que le fentanyl. La toxicomanie iatrogène est rare dans le cadre de l'utilisation thérapeutique des morphiniques.

Comme tous les morphiniques, ABSTRAL est associé à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive ou d'une autre pathologie (par ex.: myasthénie grave) les prédisposant à une dépression respiratoire, en raison de la majoration du risque de dépression respiratoire pouvant entraîner un arrêt respiratoire.
ABSTRAL ne doit être administré qu'avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l'hypercapnie, comme les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma ou des tumeurs cérébrales. Les morphiniques pouvant masquer l'évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas d'absolue nécessité.
Administré par voie intraveineuse, le fentanyl peut provoquer une bradycardie. ABSTRAL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une bradyarythmie.
Les données obtenues à la suite de l'administration intraveineuse de fentanyl suggèrent la possibilité d'une réduction de sa clairance et d'une augmentation de sa demi-vie chez les patients âgés, qui pourraient être plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent faire l'objet d'une surveillance attentive en cas d'apparition de signes de toxicité du fentanyl, entraînant si nécessaire une réduction de la dose.
ABSTRAL doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux, en particulier pendant la phase de titration. L'utilisation de ABSTRAL chez des patients insuffisants hépatiques ou rénaux pourrait augmenter la biodisponibilité du fentanyl et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets morphiniques.
Une prudence particulière doit être apportée au traitement des patients hypovolémiques ou hypotendus.
ABSTRAL n'a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d'augmentation de l'exposition systémique au médicament peut exister chez ces patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.
La suspension du traitement par ABSTRAL ne devrait pas entraîner d'effet notable, mais les symptômes possibles de sevrage incluent: anxiété, tremblements, sueurs, pâleur, nausées et vomissements.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui inhibent l'activité du CYP3A4 tels que les macrolides (par ex.: érythromycine), les antifongiques imidazolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et certains inhibiteurs de la protéase (par ex.: ritonavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, ce qui pourrait accroître ou prolonger les effets des morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.
L'administration concomitante d'autres dépresseurs du SNC tels que: autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (benzodiazépines), hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde peuvent apparaître.
L'alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques morphiniques. L'administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool et de ABSTRAL n'est donc pas recommandée.
L'utilisation de ABSTRAL n'est pas recommandée chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) dans les 14 jours précédant la prise, en raison de la potentialisation sévère et imprévisible des analgésiques morphiniques par les IMAO.
L'utilisation concomitante d'agonistes-antagonistes partiels morphiniques (par ex: buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ceux-ci possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques, avec une activité intrinsèque relativement faible; ils antagonisent donc partiellement l'effet analgésique du fentanyl et peuvent entraîner des symptômes de sevrage chez les patients morphinodépendants.

4.6. Grossesse et allaitement

L'innocuité du fentanyl durant la grossesse n'a pas été démontrée. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fentanyl doit être utilisé au cours de la grossesse uniquement en cas de nécessité absolue.
Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou le nouveau-né.
Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Il doit être utilisé pendant l'allaitement, uniquement si le bénéfice attendu dépasse clairement les risques potentiels pour la mère et l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, le fentanyl peut altérer les capacités mentales ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni utiliser de machine s'ils éprouvent une somnolence, des étourdissements ou des troubles visuels (vision floue ou double) pendant le traitement par ABSTRAL.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables attendus avec ABSTRAL sont les effets indésirables typiques des morphiniques qui diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement. Les réactions indésirables potentielles les plus graves associées aux morphiniques sont la dépression respiratoire (qui peut entraîner un arrêt respiratoire), l'hypotension et l'état de choc. Les autres réactions indésirables très fréquentes incluent: nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence/fatigue et étourdissements.
Les effets indésirables susceptibles d'être liés au traitement observés chez les patients et volontaires des études cliniques sur ABSTRAL sont énumérés ci-dessous par système de classe d'organe et par fréquence (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité):

Affections du système nerveux
Très fréquent: étourdissements, somnolence, céphalées
Fréquent: réactions vasovagales, hypoesthésie, paresthésie, hyperacousie
Affections oculaires
Fréquent: troubles de la vision
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dépression respiratoire, rhinite, pharyngite
Affections gastrointestinales
Très fréquent: nausées

Fréquent: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gêne gastrique, dyspepsie, sècheresse buccale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash, prurit
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue
Fréquent: asthénie, irritation au site d'application
Affections psychiatriques

Fréquent: dépression, anorexie, troubles de la concentration, euphorie
Tous les effets indésirables ci-dessus ont été rapportés chez des volontaires ayant reçu ABSTRAL mais n'ayant jamais reçu d'autre traitement morphinique. Les patients (n = 23) traités par ABSTRAL ont rapporté uniquement: étourdissements, nausées et vomissements.
Les effets indésirables suivants associés à d'autres produits contenant du fentanyl ont également été rapportés (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1 000, < 1/100; rare: ≥ 1/10 000, < 1/1000; très rare: < 1/10 000; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)):

Affections cardiaques
Peu fréquent: bradycardie, tachycardie, hypertension
Très rare: arythmies
Affections du système nerveux
Fréquent: myoclonie, insomnie, dysgueusie
Peu fréquent: démarche anormale/incoordination, vertiges, amnésie, troubles de la parole, tremblements
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: hypoventilation, asthme, dyspnée
Très rare: apnée, hémoptysie

Affections gastro-intestinales
Fréquent: occlusion gastro-intestinale, dysphagie, ulcération buccale/stomatite, affections linguales
Peu fréquent: hypertrophie abdominale, flatulence, soif
Rare: hoquet
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: rétention urinaire, dysurie
Très rare: spasme vésical, oligurie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: sueurs

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent: lésions accidentelles
Affections vasculaires
Fréquent: vasodilatation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent: malaise
Affections psychiatriques
Fréquent: hallucination, état confusionnel, anxiété, nervosité, troubles de la pensée, rêves anormaux
Peu fréquent: agitation, dépersonnalisation, labilité émotionnelle

4.9. Surdosage

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que son action pharmacologique. L'effet indésirable le plus grave est la dépression respiratoire qui peut entraîner un arrêt respiratoire.
Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement le comprimé sublingual de ABSTRAL de la bouche du patient s'il s'y trouve encore, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient, déterminer son niveau de conscience. La perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et une ventilation assistée (assistance respiratoire) doit être instaurée si nécessaire. Une température corporelle adéquate doit être maintenue et un apport liquidien par voie parentérale doit être instauré.
Pour le traitement du surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne qui n'a jamais reçu de traitement morphinique, administrer de la naloxone ou d'autres antagonistes morphiniques en se référant aux indications cliniques et au résumé des caractéristiques du produit en question. En cas de dépression respiratoire prolongée, il peut être nécessaire de répéter l'administration de l'antagoniste morphinique.
La naloxone et les autres antagonistes morphiniques doivent être utilisés avec prudence dans le traitement du surdosage chez les patients sous morphiniques en raison du risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.
Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale.
Le fentanyl et d'autres morphiniques ont été associés à une rigidité musculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale, l'instauration d'une ventilation assistée et l'administration d'un antagoniste des morphiniques ainsi que d'un curarisant, peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine, code ATC: N02AB03
Le fentanyl est un puissant analgésique agissant sur le récepteur morphinique μ et présente un effet analgésique rapide et une courte durée d'action. Le fentanyl présente un effet analgésique environ 100 fois plus puissant que celui de la morphine. Les effets secondaires du fentanyl sur le système nerveux central (SNC) et les fonctions respiratoire et gastro-intestinale sont ceux des analgésiques morphiniques et sont considérés comme des effets de classe.
Les effets analgésiques du fentanyl sont liés aux concentrations plasmatiques en substance active. Chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, les concentrations sanguines minimales de fentanyl produisant un effet analgésique efficace sont comprises entre 0,3 et 1,2 ng/ml. Les concentrations comprises entre 10 et 20 ng/ml produisent un effet anesthésique chirurgical et une profonde dépression respiratoire.
Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables de morphiniques, ABSTRAL a induit un soulagement des accès douloureux paroxystiques significativement supérieur à celui obtenu avec un placebo, dès 15 minutes après l'administration. La nécessité de recourir à un traitement analgésique de secours a également été significativement réduite. L'innocuité et l'efficacité de ABSTRAL ont été évaluées chez des patients prenant le médicament dès l'apparition de l'accès douloureux paroxystique. L'utilisation préventive de ABSTRAL dans les épisodes douloureux prévisibles n'a pas été étudiée dans les essais cliniques.
Comme tous les agonistes des récepteurs morphiniques μ, le fentanyl provoque une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque est plus élevé chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique que chez les patients souffrant de douleurs sévères et recevant un traitement morphinique de fond. Le traitement prolongé par morphiniques entraîne généralement le développement d'une accoutumance à leurs effets secondaires.
Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du muscle lisse urétral, l'effet global est variable, entraînant dans certains cas des urgences mictionnelles et dans d'autres cas une dysurie.

Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractions péristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transit intestinal, pouvant ainsi être à l'origine de l'effet constipant du fentanyl.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le fentanyl est un médicament très lipophile; il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effets de premier passage hépatique et intestinal prononcés.
ABSTRAL se présente sous la forme de comprimé sublingual à dissolution rapide. Le fentanyl est absorbé rapidement, au cours des 30 minutes suivant l'administration de ABSTRAL. La biodisponibilité de ABSTRAL n'a pas été étudiée mais elle est estimée à environ 70 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl sont comprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (après administration de 100 à 800 μg de ABSTRAL). Elles sont obtenues respectivement en 22,5 et 240 minutes.
Environ 80 à 85 % du fentanyl se lie aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'α -1 glycoprotéine et dans une moindre mesure à l'albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl à l'état d'équilibre est d'environ 3 à 6 l/kg.
Le fentanyl est métabolisé en plusieurs métabolites pharmacologiquement inactifs, notamment en norfentanyl essentiellement sous l'effet du CYP3A4. Après administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la dose administrée est excrétée dans les urines dans les 72 heures, essentiellement sous forme de métabolites. Seuls 10 % sont excrétés sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d'environ 0,5 l/h/kg. Après administration de ABSTRAL, la demi-vie d'élimination principale du fentanyl est d'environ 7 heures (3 à 12,5 heures) et sa demi-vie d'élimination terminale d'environ 20 heures (11,5 à 25 heures).
Les paramètres pharmacocinétiques de ABSTRAL sont dose-proportionnels pour la gamme de dosages disponibles (100 à 800 μg).

Pharmacocinétique dans des populations particulières
L'insuffisance hépatique ou rénale risque d'entraîner une augmentation des concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner la prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé d'autre risque particulier chez l'homme que ceux indiqués dans les autres rubriques de ce RCP. Des études sur le rat ont montré une réduction de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Aucun effet tératogène n'a toutefois été démontré.
Des tests de mutagénicité bactérienne et chez le rongeur ont abouti à des résultats négatifs. Comme d'autres morphiniques, le fentanyl a fait preuve d'effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Il semble improbable que l'utilisation thérapeutique entraîne un risque mutagène puisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations très élevées.
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline silicifiée
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 30 comprimés sublinguaux sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium/Aluminium) sous étui extérieur en carton. Emballage comportant un code couleur pour chaque dosage de comprimés sublinguaux Abstral.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent être incités à retourner tous les produits non utilisés à la pharmacie. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PROSTRAKAN Ltd
Galabank Business Park
TD1 1QH Galashiels
ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 050-1 ou 34009 391 050 1 7: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).
· 391 051-8 ou 34009 391 051 8 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant
Prescription limitée à 28 jours
Délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention expresse du prescripteur « délivrance en une fois »
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABSTRAL 400 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl (sous forme de citrate) . 400 microgrammes
Pour un comprimé sublingual.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.
Comprimé blanc en forme de losange.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultes utilisant des morphiniques pour traiter les douleurs chroniques d'origine cancéreuse. L'accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

4.2. Posologie et mode d'administration

ABSTRAL est réservé aux patients considérés comme tolérants au traitement morphinique de fond de la douleur cancéreuse chronique. Peuvent être considérés comme tolérants aux morphiniques les patients recevant au moins 60 mg de morphine par jour par voie orale, au moins 25 μg de fentanyl par heure par voie transdermique ou une dose équianalgésique d'un autre morphinique depuis une semaine minimum.
Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL doivent être placés directement sous la langue, le plus loin possible.

Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL ne doivent pas être avalés, mais fondre complètement sous la langue, sans être mâchés ni sucés. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual.
Les patients souffrant de sècheresse buccale peuvent utiliser de l'eau pour humidifier la muqueuse buccale avant la prise de ABSTRAL.
Titration de la dose:
La dose optimale de ABSTRAL doit être déterminée pour chaque patient par titration progressive. Plusieurs dosages sont disponibles et peuvent être utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale de ABSTRAL utilisée doit être de 100 μg, avec augmentation de la posologie si nécessaire, dans la gamme des dosages disponibles.
Les comprimés sublinguaux dosés à 50 μg peuvent être utilisés pour les étapes de titration intermédiaires.
Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu'à obtention de la dose efficace, c'est-à-dire procurant une analgésie adéquate, avec des effets indésirables acceptables, lors de chaque accès douloureux paroxystique.
La substitution de ABSTRAL à d'autres produits contenant du fentanyl ne doit pas être effectuée dans un rapport de 1/1 dans la mesure où les différents produits ont des profils d'absorption différents. Tout remplacement d'un autre produit contenant du fentanyl par ABSTRAL doit donner lieu à une nouvelle titration.
Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecin doit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, son âge et ses maladies concomitantes.

Tous les patients doivent initier le traitement par un seul comprimé sublingual de 100 μg. Si une analgésie adéquate n'est pas obtenue dans les 15 à 30 minutes suivant l'administration du comprimé sublingual, un deuxième comprimé sublingual de 100 μg peut être administré. Si les deux comprimés sublinguaux de 100 μg ne permettent pas d'obtenir un soulagement adéquat de la douleur, le passage au dosage immédiatement supérieur doit être envisagé pour le traitement de l'accès douloureux paroxystique suivant. L'augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu'à obtention d'une analgésie adéquate. Cette adaptation doit suivre le schéma suivant: administration d'un seul comprimé sublingual, puis administration d'un deuxième comprimé sublingual 15 à 30 minutes plus tard si un soulagement adéquat de la douleur n'a pas été obtenu.
Aux posologies égales ou supérieures à 400 μg, remplacer le comprimé sublingual supplémentaire de 100 μg par un comprimé de 200 μg, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Pendant la phase d'adaptation, le nombre maximal de comprimés sublinguaux administrés par accès douloureux paroxystique unique ne doit pas être supérieur à deux (2).

Si la dose supérieure permettant d'obtenir une analgésie efficace provoque des effets indésirables considérés comme inacceptables, une dose intermédiaire peut être administrée (en utilisant selon le cas le comprimé de 50 μg ou de 100 μg).
Les doses supérieures à 800 μg n'ont pas été évaluées au cours des études cliniques.
Afin de minimiser le risque d'effet indésirable lié aux morphiniques et de déterminer la dose appropriée, les patients doivent être placés sous surveillance médicale stricte pendant le processus de titration.
Traitement d'entretien:
Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, a été déterminée, elle doit continuer à être utilisée; la consommation doit être limitée à quatre doses de ABSTRAL par jour.
Réajustement de la dose:
En cas d'observation d'une modification marquée de la réponse (analgésie ou effets indésirables), une nouvelle adaptation de la dose peut être nécessaire pour assurer le maintien d'une dose optimale.

Si le patient présente plus de quatre accès douloureux paroxystiques par jour pendant plus de quatre jours consécutifs, la dose du morphinique à longue durée d'action utilisé pour traiter la douleur chronique doit être réévaluée. En cas de modification de ce morphinique ou de sa posologie, la dose de ABSTRAL doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pour garantir l'utilisation d'une dose optimale.
Toute nouvelle adaptation de la dose d'un analgésique, quel qu'il soit, doit être impérativement effectuée sous surveillance médicale.
Arrêt du traitement:
Lorsque le traitement par morphinique n'est plus nécessaire, la dose de ABSTRAL doit être prise en compte avant toute réduction progressive des morphiniques, afin de minimiser l'éventuel syndrome de sevrage.
Chez les patients poursuivant le traitement morphinique de la douleur chronique chez qui le traitement des accès douloureux paroxystiques n'est plus nécessaire, ABSTRAL peut généralement être arrêté immédiatement.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent:
Compte-tenu de l'absence de données de sécurité et d'efficacité pour cette population, ABSTRAL ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.

Utilisation chez le sujet âgé
La titration de la dose doit être particulièrement prudente et l'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux
L'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte chez les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
L'utilisation de ABSTRAL est contre-indiquée chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, en raison du risque de dépression respiratoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructives sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients et le personnel soignant doivent être informés que ABSTRAL contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent être conservés hors de la portée et de la vue des enfants.
En raison des effets indésirables potentiellement graves des traitements morphiniques comme ABSTRAL, les patients et le personnel soignant doivent être informés de l'importance de la prise correcte de ABSTRAL et informés des mesures à prendre en présence de symptômes de surdosage.
Avant l'instauration de ABSTRAL, le traitement morphinique à longue durée d'action utilisé pour contrôler la douleur chronique doit avoir été stabilisé.
Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d'apparaître lors de l'administration répétée de morphiniques tels que le fentanyl. La toxicomanie iatrogène est rare dans le cadre de l'utilisation thérapeutique des morphiniques.
Comme tous les morphiniques, ABSTRAL est associé à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive ou d'une autre pathologie (par ex.: myasthénie grave) les prédisposant à une dépression respiratoire, en raison de la majoration du risque de dépression respiratoire pouvant entraîner un arrêt respiratoire.
ABSTRAL ne doit être administré qu'avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l'hypercapnie, comme les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma ou des tumeurs cérébrales. Les morphiniques pouvant masquer l'évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas d'absolue nécessité.
Administré par voie intraveineuse, le fentanyl peut provoquer une bradycardie. ABSTRAL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une bradyarythmie.

Les données obtenues à la suite de l'administration intraveineuse de fentanyl suggèrent la possibilité d'une réduction de sa clairance et d'une augmentation de sa demi-vie chez les patients âgés, qui pourraient être plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent faire l'objet d'une surveillance attentive en cas d'apparition de signes de toxicité du fentanyl, entraînant si nécessaire une réduction de la dose.
ABSTRAL doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux, en particulier pendant la phase de titration. L'utilisation de ABSTRAL chez des patients insuffisants hépatiques ou rénaux pourrait augmenter la biodisponibilité du fentanyl et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets morphiniques.
Une prudence particulière doit être apportée au traitement des patients hypovolémiques ou hypotendus.
ABSTRAL n'a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d'augmentation de l'exposition systémique au médicament peut exister chez ces patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.
La suspension du traitement par ABSTRAL ne devrait pas entraîner d'effet notable, mais les symptômes possibles de sevrage incluent: anxiété, tremblements, sueurs, pâleur, nausées et vomissements.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui inhibent l'activité du CYP3A4 tels que les macrolides (par ex.: érythromycine), les antifongiques imidazolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et certains inhibiteurs de la protéase (par ex.: ritonavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, ce qui pourrait accroître ou prolonger les effets des morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.
L'administration concomitante d'autres dépresseurs du SNC tels que: autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (benzodiazépines), hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde peuvent apparaître.
L'alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques morphiniques. L'administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool et de ABSTRAL n'est donc pas recommandée.

L'utilisation de ABSTRAL n'est pas recommandée chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) dans les 14 jours précédant la prise, en raison de la potentialisation sévère et imprévisible des analgésiques morphiniques par les IMAO.
L'utilisation concomitante d'agonistes-antagonistes partiels morphiniques (par ex: buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ceux-ci possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques, avec une activité intrinsèque relativement faible; ils antagonisent donc partiellement l'effet analgésique du fentanyl et peuvent entraîner des symptômes de sevrage chez les patients morphinodépendants.

4.6. Grossesse et allaitement

L'innocuité du fentanyl durant la grossesse n'a pas été démontrée. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Le fentanyl doit être utilisé au cours de la grossesse uniquement en cas de nécessité absolue.
Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.
Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou le nouveau-né.
Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Il doit être utilisé pendant l'allaitement, uniquement si le bénéfice attendu dépasse clairement les risques potentiels pour la mère et l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, le fentanyl peut altérer les capacités mentales ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni utiliser de machine s'ils éprouvent une somnolence, des étourdissements ou des troubles visuels (vision floue ou double) pendant le traitement par ABSTRAL.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables attendus avec ABSTRAL sont les effets indésirables typiques des morphiniques qui diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement. Les réactions indésirables potentielles les plus graves associées aux morphiniques sont la dépression respiratoire (qui peut entraîner un arrêt respiratoire), l'hypotension et l'état de choc. Les autres réactions indésirables très fréquentes incluent: nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence/fatigue et étourdissements.
Les effets indésirables susceptibles d'être liés au traitement observés chez les patients et volontaires des études cliniques sur ABSTRAL sont énumérés ci-dessous par système de classe d'organe et par fréquence (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité):

Affections du système nerveux
Très fréquent: étourdissements, somnolence, céphalées
Fréquent: réactions vasovagales, hypoesthésie, paresthésie, hyperacousie
Affections oculaires
Fréquent: troubles de la vision
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dépression respiratoire, rhinite, pharyngite
Affections gastrointestinales
Très fréquent: nausées

Fréquent: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gêne gastrique, dyspepsie, sècheresse buccale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash, prurit
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue
Fréquent: asthénie, irritation au site d'application
Affections psychiatriques

Fréquent: dépression, anorexie, troubles de la concentration, euphorie
Tous les effets indésirables ci-dessus ont été rapportés chez des volontaires ayant reçu ABSTRAL mais n'ayant jamais reçu d'autre traitement morphinique. Les patients (n = 23) traités par ABSTRAL ont rapporté uniquement: étourdissements, nausées et vomissements.
Les effets indésirables suivants associés à d'autres produits contenant du fentanyl ont également été rapportés (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1 000, < 1/100; rare: ≥ 1/10 000, < 1/1000; très rare: < 1/10 000; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)):

Affections cardiaques
Peu fréquent: bradycardie, tachycardie, hypertension
Très rare: arythmies
Affections du système nerveux
Fréquent: myoclonie, insomnie, dysgueusie
Peu fréquent: démarche anormale/incoordination, vertiges, amnésie, troubles de la parole, tremblements
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: hypoventilation, asthme, dyspnée
Très rare: apnée, hémoptysie

Affections gastro-intestinales
Fréquent: occlusion gastro-intestinale, dysphagie, ulcération buccale/stomatite, affections linguales
Peu fréquent: hypertrophie abdominale, flatulence, soif
Rare: hoquet
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: rétention urinaire, dysurie
Très rare: spasme vésical, oligurie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: sueurs

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent: lésions accidentelles
Affections vasculaires
Fréquent: vasodilatation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent: malaise
Affections psychiatriques
Fréquent: hallucination, état confusionnel, anxiété, nervosité, troubles de la pensée, rêves anormaux
Peu fréquent: agitation, dépersonnalisation, labilité émotionnelle

4.9. Surdosage

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que son action pharmacologique. L'effet indésirable le plus grave est la dépression respiratoire qui peut entraîner un arrêt respiratoire.
Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement le comprimé sublingual de ABSTRAL de la bouche du patient s'il s'y trouve encore, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient, déterminer son niveau de conscience. La perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et une ventilation assistée (assistance respiratoire) doit être instaurée si nécessaire. Une température corporelle adéquate doit être maintenue et un apport liquidien par voie parentérale doit être instauré.
Pour le traitement du surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne qui n'a jamais reçu de traitement morphinique, administrer de la naloxone ou d'autres antagonistes morphiniques en se référant aux indications cliniques et au résumé des caractéristiques du produit en question. En cas de dépression respiratoire prolongée, il peut être nécessaire de répéter l'administration de l'antagoniste morphinique.
La naloxone et les autres antagonistes morphiniques doivent être utilisés avec prudence dans le traitement du surdosage chez les patients sous morphiniques en raison du risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.
Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale.
Le fentanyl et d'autres morphiniques ont été associés à une rigidité musculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale, l'instauration d'une ventilation assistée et l'administration d'un antagoniste des morphiniques ainsi que d'un curarisant, peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine, code ATC: N02AB03.
Le fentanyl est un puissant analgésique agissant sur le récepteur morphinique μ et présente un effet analgésique rapide et une courte durée d'action. Le fentanyl présente un effet analgésique environ 100 fois plus puissant que celui de la morphine. Les effets secondaires du fentanyl sur le système nerveux central (SNC) et les fonctions respiratoire et gastro-intestinale sont ceux des analgésiques morphiniques et sont considérés comme des effets de classe.
Les effets analgésiques du fentanyl sont liés aux concentrations plasmatiques en substance active. Chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, les concentrations sanguines minimales de fentanyl produisant un effet analgésique efficace sont comprises entre 0,3 et 1,2 ng/ml. Les concentrations comprises entre 10 et 20 ng/ml produisent un effet anesthésique chirurgical et une profonde dépression respiratoire.
Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables de morphiniques, ABSTRAL a induit un soulagement des accès douloureux paroxystiques significativement supérieur à celui obtenu avec un placebo, dès 15 minutes après l'administration. La nécessité de recourir à un traitement analgésique de secours a également été significativement réduite. L'innocuité et l'efficacité de ABSTRAL ont été évaluées chez des patients prenant le médicament dès l'apparition de l'accès douloureux paroxystique. L'utilisation préventive de ABSTRAL dans les épisodes douloureux prévisibles n'a pas été étudiée dans les essais cliniques.
Comme tous les agonistes des récepteurs morphiniques μ, le fentanyl provoque une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque est plus élevé chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique que chez les patients souffrant de douleurs sévères et recevant un traitement morphinique de fond. Le traitement prolongé par morphiniques entraîne généralement le développement d'une accoutumance à leurs effets secondaires.

Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du muscle lisse urétral, l'effet global est variable, entraînant dans certains cas des urgences mictionnelles et dans d'autres cas une dysurie.
Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractions péristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transit intestinal, pouvant ainsi être à l'origine de l'effet constipant du fentanyl.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le fentanyl est un médicament très lipophile; il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effets de premier passage hépatique et intestinal prononcés.
ABSTRAL se présente sous la forme de comprimé sublingual à dissolution rapide. Le fentanyl est absorbé rapidement, au cours des 30 minutes suivant l'administration de ABSTRAL. La biodisponibilité de ABSTRAL n'a pas été étudiée mais elle est estimée à environ 70 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl sont comprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (après administration de 100 à 800 μg de ABSTRAL). Elles sont obtenues respectivement en 22,5 et 240 minutes.
Environ 80 à 85 % du fentanyl se lie aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'α -1 glycoprotéine et dans une moindre mesure à l'albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl à l'état d'équilibre est d'environ 3 à 6 l/kg.
Le fentanyl est métabolisé en plusieurs métabolites pharmacologiquement inactifs, notamment en norfentanyl essentiellement sous l'effet du CYP3A4. Après administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la dose administrée est excrétée dans les urines dans les 72 heures, essentiellement sous forme de métabolites. Seuls 10 % sont excrétés sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d'environ 0,5 l/h/kg.

Après administration de ABSTRAL, la demi-vie d'élimination principale du fentanyl est d'environ 7 heures (3 à 12,5 heures) et sa demi-vie d'élimination terminale d'environ 20 heures (11,5 à 25 heures).
Les paramètres pharmacocinétiques de ABSTRAL sont dose-proportionnels pour la gamme de dosages disponibles (100 à 800 μg).
Pharmacocinétique dans des populations particulières
L'insuffisance hépatique ou rénale risque d'entraîner une augmentation des concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner la prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé d'autre risque particulier chez l'homme que ceux indiqués dans les autres rubriques de ce RCP. Des études sur le rat ont montré une réduction de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Aucun effet tératogène n'a toutefois été démontré.

Des tests de mutagénicité bactérienne et chez le rongeur ont abouti à des résultats négatifs. Comme d'autres morphiniques, le fentanyl a fait preuve d'effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Il semble improbable que l'utilisation thérapeutique entraîne un risque mutagène puisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations très élevées.
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline silicifiée
Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 30 comprimés sublinguaux sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/aluminium/Aluminium) sous étui extérieur en carton. Emballage comportant un code couleur pour chaque dosage de comprimés sublinguaux Abstral.
Contenu de l'emballage extérieur: étuis de.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent être incités à retourner tous les produits non utilisés à la pharmacie. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PROSTRAKAN Ltd
Galabank Business Park

TD1 1QH Galashiels
ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 048-7 ou 34009 391 048 7 4: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).
· 391 049 3 ou 34009 391 049 3 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant

Prescription limitée à 28 jours
Délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention expresse du prescripteur « délivrance en une fois »
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABSTRAL 300 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl (sous forme de citrate) . 300 microgrammes
Pour un comprimé sublingual.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.
Comprimé blanc triangulaire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultes utilisant des morphiniques pour traiter les douleurs chroniques d'origine cancéreuse. L'accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

4.2. Posologie et mode d'administration

ABSTRAL est réservé aux patients considérés comme tolérants au traitement morphinique de fond de la douleur cancéreuse chronique. Peuvent être considérés comme tolérants aux morphiniques les patients recevant au moins 60 mg de morphine par jour par voie orale, au moins 25 μg de fentanyl par heure par voie transdermique ou une dose équianalgésique d'un autre morphinique depuis une semaine minimum.
Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL doivent être placés directement sous la langue, le plus loin possible. Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL ne doivent pas être avalés, mais fondre complètement sous la langue, sans être mâchés ni sucés. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual.

Les patients souffrant de sècheresse buccale peuvent utiliser de l'eau pour humidifier la muqueuse buccale avant la prise de ABSTRAL.
Titration de la dose:
La dose optimale de ABSTRAL doit être déterminée pour chaque patient par titration progressive. Plusieurs dosages sont disponibles et peuvent être utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale de ABSTRAL utilisée doit être de 100 μg, avec augmentation de la posologie si nécessaire, dans la gamme des dosages disponibles.
Les comprimés sublinguaux dosés à 50 μg peuvent être utilisés pour les étapes de titration intermédiaires.
Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu'à obtention de la dose efficace, c'est-à-dire procurant une analgésie adéquate, avec des effets indésirables acceptables, lors de chaque accès douloureux paroxystique.
La substitution de ABSTRAL à d'autres produits contenant du fentanyl ne doit pas être effectuée dans un rapport de 1/1 dans la mesure où les différents produits ont des profils d'absorption différents. Tout remplacement d'un autre produit contenant du fentanyl par ABSTRAL doit donner lieu à une nouvelle titration.
Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecin doit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, son âge et ses maladies concomitantes.
Tous les patients doivent initier le traitement par un seul comprimé sublingual de 100 μg. Si une analgésie adéquate n'est pas obtenue dans les 15 à 30 minutes suivant l'administration du comprimé sublingual, un deuxième comprimé sublingual de 100 μg peut être administré. Si les deux comprimés sublinguaux de 100 μg ne permettent pas d'obtenir un soulagement adéquat de la douleur, le passage au dosage immédiatement supérieur doit être envisagé pour le traitement de l'accès douloureux paroxystique suivant. L'augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu'à obtention d'une analgésie adéquate. Cette adaptation doit suivre le schéma suivant: administration d'un seul comprimé sublingual, puis administration d'un deuxième comprimé sublingual 15 à 30 minutes plus tard si un soulagement adéquat de la douleur n'a pas été obtenu. Aux posologies égales ou supérieures à 400 μg, remplacer le comprimé sublingual supplémentaire de 100 μg par un comprimé de 200 μg, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Pendant la phase d'adaptation, le nombre maximal de comprimés sublinguaux administrés par accès douloureux paroxystique unique ne doit pas être supérieur à deux (2).

Si la dose supérieure permettant d'obtenir une analgésie efficace provoque des effets indésirables considérés comme inacceptables, une dose intermédiaire peut être administrée (en utilisant selon le cas le comprimé de 50 μg ou de 100 μg).
Les doses supérieures à 800 μg n'ont pas été évaluées au cours des études cliniques.
Afin de minimiser le risque d'effet indésirable lié aux morphiniques et de déterminer la dose appropriée, les patients doivent être placés sous surveillance médicale stricte pendant le processus de titration.
Traitement d'entretien:

Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, a été déterminée, elle doit continuer à être utilisée; la consommation doit être limitée à quatre doses de ABSTRAL par jour.
Réajustement de la dose:
En cas d'observation d'une modification marquée de la réponse (analgésie ou effets indésirables), une nouvelle adaptation de la dose peut être nécessaire pour assurer le maintien d'une dose optimale.
Si le patient présente plus de quatre accès douloureux paroxystiques par jour pendant plus de quatre jours consécutifs, la dose du morphinique à longue durée d'action utilisé pour traiter la douleur chronique doit être réévaluée. En cas de modification de ce morphinique ou de sa posologie, la dose de ABSTRAL doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pour garantir l'utilisation d'une dose optimale.
Toute nouvelle adaptation de la dose d'un analgésique, quel qu'il soit, doit être impérativement effectuée sous surveillance médicale.
Arrêt du traitement:
Lorsque le traitement par morphinique n'est plus nécessaire, la dose de ABSTRAL doit être prise en compte avant toute réduction progressive des morphiniques, afin de minimiser l'éventuel syndrome de sevrage.
Chez les patients poursuivant le traitement morphinique de la douleur chronique chez qui le traitement des accès douloureux paroxystiques n'est plus nécessaire, ABSTRAL peut généralement être arrêté immédiatement.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent:

Compte-tenu de l'absence de données de sécurité et d'efficacité pour cette population, ABSTRAL ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.
Utilisation chez le sujet âgé
La titration de la dose doit être particulièrement prudente et l'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux
L'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte chez les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
L'utilisation de ABSTRAL est contre-indiquée chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, en raison du risque de dépression respiratoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructives sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients et le personnel soignant doivent être informés que ABSTRAL contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent être conservés hors de la portée et de la vue des enfants.
En raison des effets indésirables potentiellement graves des traitements morphiniques comme ABSTRAL, les patients et le personnel soignant doivent être informés de l'importance de la prise correcte de ABSTRAL et informés des mesures à prendre en présence de symptômes de surdosage.
Avant l'instauration de ABSTRAL, le traitement morphinique à longue durée d'action utilisé pour contrôler la douleur chronique doit avoir été stabilisé.
Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d'apparaître lors de l'administration répétée de morphiniques tels que le fentanyl. La toxicomanie iatrogène est rare dans le cadre de l'utilisation thérapeutique des morphiniques.

Comme tous les morphiniques, ABSTRAL est associé à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive ou d'une autre pathologie (par ex.: myasthénie grave) les prédisposant à une dépression respiratoire, en raison de la majoration du risque de dépression respiratoire pouvant entraîner un arrêt respiratoire.
ABSTRAL ne doit être administré qu'avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l'hypercapnie, comme les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma ou des tumeurs cérébrales. Les morphiniques pouvant masquer l'évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas d'absolue nécessité.
Administré par voie intraveineuse, le fentanyl peut provoquer une bradycardie. ABSTRAL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une bradyarythmie.
Les données obtenues à la suite de l'administration intraveineuse de fentanyl suggèrent la possibilité d'une réduction de sa clairance et d'une augmentation de sa demi-vie chez les patients âgés, qui pourraient être plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent faire l'objet d'une surveillance attentive en cas d'apparition de signes de toxicité du fentanyl, entraînant si nécessaire une réduction de la dose.
ABSTRAL doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux, en particulier pendant la phase de titration. L'utilisation de ABSTRAL chez des patients insuffisants hépatiques ou rénaux pourrait augmenter la biodisponibilité du fentanyl et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets morphiniques.
Une prudence particulière doit être apportée au traitement des patients hypovolémiques ou hypotendus.
ABSTRAL n'a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d'augmentation de l'exposition systémique au médicament peut exister chez ces patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.
La suspension du traitement par ABSTRAL ne devrait pas entraîner d'effet notable, mais les symptômes possibles de sevrage incluent: anxiété, tremblements, sueurs, pâleur, nausées et vomissements.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui inhibent l'activité du CYP3A4 tels que les macrolides (par ex.: érythromycine), les antifongiques imidazolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et certains inhibiteurs de la protéase (par ex.: ritonavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, ce qui pourrait accroître ou prolonger les effets des morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.
L'administration concomitante d'autres dépresseurs du SNC tels que: autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (benzodiazépines), hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde peuvent apparaître.
L'alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques morphiniques. L'administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool et de ABSTRAL n'est donc pas recommandée.
L'utilisation de ABSTRAL n'est pas recommandée chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) dans les 14 jours précédant la prise, en raison de la potentialisation sévère et imprévisible des analgésiques morphiniques par les IMAO.
L'utilisation concomitante d'agonistes-antagonistes partiels morphiniques (par ex: buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ceux-ci possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques, avec une activité intrinsèque relativement faible; ils antagonisent donc partiellement l'effet analgésique du fentanyl et peuvent entraîner des symptômes de sevrage chez les patients morphinodépendants.

4.6. Grossesse et allaitement

L'innocuité du fentanyl durant la grossesse n'a pas été démontrée. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fentanyl doit être utilisé au cours de la grossesse uniquement en cas de nécessité absolue.
Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou le nouveau-né.
Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Il doit être utilisé pendant l'allaitement, uniquement si le bénéfice attendu dépasse clairement les risques potentiels pour la mère et l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, le fentanyl peut altérer les capacités mentales ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni utiliser de machine s'ils éprouvent une somnolence, des étourdissements ou des troubles visuels (vision floue ou double) pendant le traitement par ABSTRAL.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables attendus avec ABSTRAL sont les effets indésirables typiques des morphiniques qui diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement. Les réactions indésirables potentielles les plus graves associées aux morphiniques sont la dépression respiratoire (qui peut entraîner un arrêt respiratoire), l'hypotension et l'état de choc. Les autres réactions indésirables très fréquentes incluent: nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence/fatigue et étourdissements.
Les effets indésirables susceptibles d'être liés au traitement observés chez les patients et volontaires des études cliniques sur ABSTRAL sont énumérés ci-dessous par système de classe d'organe et par fréquence (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité):

Affections du système nerveux
Très fréquent: étourdissements, somnolence, céphalées
Fréquent: réactions vasovagales, hypoesthésie, paresthésie, hyperacousie
Affections oculaires
Fréquent: troubles de la vision
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dépression respiratoire, rhinite, pharyngite
Affections gastrointestinales
Très fréquent: nausées

Fréquent: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gêne gastrique, dyspepsie, sècheresse buccale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash, prurit
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue
Fréquent: asthénie, irritation au site d'application
Affections psychiatriques

Fréquent: dépression, anorexie, troubles de la concentration, euphorie
Tous les effets indésirables ci-dessus ont été rapportés chez des volontaires ayant reçu ABSTRAL mais n'ayant jamais reçu d'autre traitement morphinique. Les patients (n = 23) traités par ABSTRAL ont rapporté uniquement: étourdissements, nausées et vomissements.
Les effets indésirables suivants associés à d'autres produits contenant du fentanyl ont également été rapportés (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1 000, < 1/100; rare: ≥ 1/10 000, < 1/1000; très rare: < 1/10 000; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)):

Affections cardiaques
Peu fréquent: bradycardie, tachycardie, hypertension
Très rare: arythmies
Affections du système nerveux
Fréquent: myoclonie, insomnie, dysgueusie
Peu fréquent: démarche anormale/incoordination, vertiges, amnésie, troubles de la parole, tremblements
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: hypoventilation, asthme, dyspnée
Très rare: apnée, hémoptysie

Affections gastro-intestinales
Fréquent: occlusion gastro-intestinale, dysphagie, ulcération buccale/stomatite, affections linguales
Peu fréquent: hypertrophie abdominale, flatulence, soif
Rare: hoquet
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: rétention urinaire, dysurie
Très rare: spasme vésical, oligurie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: sueurs

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent: lésions accidentelles
Affections vasculaires
Fréquent: vasodilatation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent: malaise
Affections psychiatriques
Fréquent: hallucination, état confusionnel, anxiété, nervosité, troubles de la pensée, rêves anormaux
Peu fréquent: agitation, dépersonnalisation, labilité émotionnelle

4.9. Surdosage

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que son action pharmacologique. L'effet indésirable le plus grave est la dépression respiratoire qui peut entraîner un arrêt respiratoire.
Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement le comprimé sublingual de ABSTRAL de la bouche du patient s'il s'y trouve encore, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient, déterminer son niveau de conscience. La perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et une ventilation assistée (assistance respiratoire) doit être instaurée si nécessaire. Une température corporelle adéquate doit être maintenue et un apport liquidien par voie parentérale doit être instauré.
Pour le traitement du surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne qui n'a jamais reçu de traitement morphinique, administrer de la naloxone ou d'autres antagonistes morphiniques en se référant aux indications cliniques et au résumé des caractéristiques du produit en question. En cas de dépression respiratoire prolongée, il peut être nécessaire de répéter l'administration de l'antagoniste morphinique.
La naloxone et les autres antagonistes morphiniques doivent être utilisés avec prudence dans le traitement du surdosage chez les patients sous morphiniques en raison du risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.
Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale.
Le fentanyl et d'autres morphiniques ont été associés à une rigidité musculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale, l'instauration d'une ventilation assistée et l'administration d'un antagoniste des morphiniques ainsi que d'un curarisant, peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine, code ATC: N02AB03.
Le fentanyl est un puissant analgésique agissant sur le récepteur morphinique μ et présente un effet analgésique rapide et une courte durée d'action. Le fentanyl présente un effet analgésique environ 100 fois plus puissant que celui de la morphine. Les effets secondaires du fentanyl sur le système nerveux central (SNC) et les fonctions respiratoire et gastro-intestinale sont ceux des analgésiques morphiniques et sont considérés comme des effets de classe.
Les effets analgésiques du fentanyl sont liés aux concentrations plasmatiques en substance active. Chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, les concentrations sanguines minimales de fentanyl produisant un effet analgésique efficace sont comprises entre 0,3 et 1,2 ng/ml. Les concentrations comprises entre 10 et 20 ng/ml produisent un effet anesthésique chirurgical et une profonde dépression respiratoire.
Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables de morphiniques, ABSTRAL a induit un soulagement des accès douloureux paroxystiques significativement supérieur à celui obtenu avec un placebo, dès 15 minutes après l'administration. La nécessité de recourir à un traitement analgésique de secours a également été significativement réduite. L'innocuité et l'efficacité de ABSTRAL ont été évaluées chez des patients prenant le médicament dès l'apparition de l'accès douloureux paroxystique. L'utilisation préventive de ABSTRAL dans les épisodes douloureux prévisibles n'a pas été étudiée dans les essais cliniques.
Comme tous les agonistes des récepteurs morphiniques μ, le fentanyl provoque une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque est plus élevé chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique que chez les patients souffrant de douleurs sévères et recevant un traitement morphinique de fond. Le traitement prolongé par morphiniques entraîne généralement le développement d'une accoutumance à leurs effets secondaires.

Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du muscle lisse urétral, l'effet global est variable, entraînant dans certains cas des urgences mictionnelles et dans d'autres cas une dysurie.
Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractions péristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transit intestinal, pouvant ainsi être à l'origine de l'effet constipant du fentanyl.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le fentanyl est un médicament très lipophile; il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effets de premier passage hépatique et intestinal prononcés.
ABSTRAL se présente sous la forme de comprimé sublingual à dissolution rapide. Le fentanyl est absorbé rapidement, au cours des 30 minutes suivant l'administration de ABSTRAL. La biodisponibilité de ABSTRAL n'a pas été étudiée mais elle est estimée à environ 70 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl sont comprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (après administration de 100 à 800 μg de ABSTRAL). Elles sont obtenues respectivement en 22,5 et 240 minutes.
Environ 80 à 85 % du fentanyl se lie aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'a -1 glycoprotéine et dans une moindre mesure à l'albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl à l'état d'équilibre est d'environ 3 à 6 l/kg.
Le fentanyl est métabolisé en plusieurs métabolites pharmacologiquement inactifs, notamment en norfentanyl essentiellement sous l'effet du CYP3A4. Après administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la dose administrée est excrétée dans les urines dans les 72 heures, essentiellement sous forme de métabolites. Seuls 10 % sont excrétés sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d'environ 0,5 l/h/kg. Après administration de ABSTRAL, la demi-vie d'élimination principale du fentanyl est d'environ 7 heures (3 à 12,5 heures) et sa demi-vie d'élimination terminale d'environ 20 heures (11,5 à 25 heures).
Les paramètres pharmacocinétiques de ABSTRAL sont dose-proportionnels pour la gamme de dosages disponibles (100 à 800 μg).

Pharmacocinétique dans des populations particulières
L'insuffisance hépatique ou rénale risque d'entraîner une augmentation des concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner la prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé d'autre risque particulier chez l'homme que ceux indiqués dans les autres rubriques de ce RCP. Des études sur le rat ont montré une réduction de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Aucun effet tératogène n'a toutefois été démontré.
Des tests de mutagénicité bactérienne et chez le rongeur ont abouti à des résultats négatifs. Comme d'autres morphiniques, le fentanyl a fait preuve d'effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Il semble improbable que l'utilisation thérapeutique entraîne un risque mutagène puisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations très élevées.
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline silicifiée
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 30 comprimés sublinguaux sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium/Aluminium) sous étui extérieur en carton. Emballage comportant un code couleur pour chaque dosage de comprimés sublinguaux Abstral.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent être incités à retourner tous les produits non utilisés à la pharmacie. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PROSTRAKAN Ltd
Galabank Business Park
TD1 1QH Galashiels
ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 046-4 ou 34009 391 046 4 5: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).
· 391 047-0 ou 34009 391 047 0 6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant
Prescription limitée à 28 jours
Délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention expresse du prescripteur « délivrance en une fois »
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABSTRAL 200 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl (sous forme de citrate) . 200 microgrammes
Pour un comprimé sublingual.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.
Comprimé blanc ovale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultes utilisant des morphiniques pour traiter les douleurs chroniques d'origine cancéreuse. L'accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

4.2. Posologie et mode d'administration

ABSTRAL est réservé aux patients considérés comme tolérants au traitement morphinique de fond de la douleur cancéreuse chronique. Peuvent être considérés comme tolérants aux morphiniques les patients recevant au moins 60 mg de morphine par jour par voie orale, au moins 25 μg de fentanyl par heure par voie transdermique ou une dose équianalgésique d'un autre morphinique depuis une semaine minimum.
Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL doivent être placés directement sous la langue, le plus loin possible. Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL ne doivent pas être avalés, mais fondre complètement sous la langue, sans être mâchés ni sucés. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual.

Les patients souffrant de sècheresse buccale peuvent utiliser de l'eau pour humidifier la muqueuse buccale avant la prise de ABSTRAL.
Titration de la dose:
La dose optimale de ABSTRAL doit être déterminée pour chaque patient par titration progressive. Plusieurs dosages sont disponibles et peuvent être utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale de ABSTRAL utilisée doit être de 100 μg, avec augmentation de la posologie si nécessaire, dans la gamme des dosages disponibles.
Les comprimés sublinguaux dosés à 50 μg peuvent être utilisés pour les étapes de titration intermédiaires.
Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu'à obtention de la dose efficace, c'est-à-dire procurant une analgésie adéquate, avec des effets indésirables acceptables, lors de chaque accès douloureux paroxystique.
La substitution de ABSTRAL à d'autres produits contenant du fentanyl ne doit pas être effectuée dans un rapport de 1/1 dans la mesure où les différents produits ont des profils d'absorption différents. Tout remplacement d'un autre produit contenant du fentanyl par ABSTRAL doit donner lieu à une nouvelle titration.
Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecin doit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, son âge et ses maladies concomitantes.
Tous les patients doivent initier le traitement par un seul comprimé sublingual de 100 μg. Si une analgésie adéquate n'est pas obtenue dans les 15 à 30 minutes suivant l'administration du comprimé sublingual, un deuxième comprimé sublingual de 100 μg peut être administré. Si les deux comprimés sublinguaux de 100 μg ne permettent pas d'obtenir un soulagement adéquat de la douleur, le passage au dosage immédiatement supérieur doit être envisagé pour le traitement de l'accès douloureux paroxystique suivant. L'augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu'à obtention d'une analgésie adéquate. Cette adaptation doit suivre le schéma suivant: administration d'un seul comprimé sublingual, puis administration d'un deuxième comprimé sublingual 15 à 30 minutes plus tard si un soulagement adéquat de la douleur n'a pas été obtenu. Aux posologies égales ou supérieures à 400 μg, remplacer le comprimé sublingual supplémentaire de 100 μg par un comprimé de 200 μg, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Pendant la phase d'adaptation, le nombre maximal de comprimés sublinguaux administrés par accès douloureux paroxystique unique ne doit pas être supérieur à deux (2).

Si la dose supérieure permettant d'obtenir une analgésie efficace provoque des effets indésirables considérés comme inacceptables, une dose intermédiaire peut être administrée (en utilisant selon le cas le comprimé de 50 μg ou de 100 μg).
Les doses supérieures à 800 μg n'ont pas été évaluées au cours des études cliniques.
Afin de minimiser le risque d'effet indésirable lié aux morphiniques et de déterminer la dose appropriée, les patients doivent être placés sous surveillance médicale stricte pendant le processus de titration.
Traitement d'entretien:

Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, a été déterminée, elle doit continuer à être utilisée; la consommation doit être limitée à quatre doses de ABSTRAL par jour.
Réajustement de la dose:
En cas d'observation d'une modification marquée de la réponse (analgésie ou effets indésirables), une nouvelle adaptation de la dose peut être nécessaire pour assurer le maintien d'une dose optimale.
Si le patient présente plus de quatre accès douloureux paroxystiques par jour pendant plus de quatre jours consécutifs, la dose du morphinique à longue durée d'action utilisé pour traiter la douleur chronique doit être réévaluée. En cas de modification de ce morphinique ou de sa posologie, la dose de ABSTRAL doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pour garantir l'utilisation d'une dose optimale.
Toute nouvelle adaptation de la dose d'un analgésique, quel qu'il soit, doit être impérativement effectuée sous surveillance médicale.
Arrêt du traitement:
Lorsque le traitement par morphinique n'est plus nécessaire, la dose de ABSTRAL doit être prise en compte avant toute réduction progressive des morphiniques, afin de minimiser l'éventuel syndrome de sevrage.
Chez les patients poursuivant le traitement morphinique de la douleur chronique chez qui le traitement des accès douloureux paroxystiques n'est plus nécessaire, ABSTRAL peut généralement être arrêté immédiatement.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent:

Compte-tenu de l'absence de données de sécurité et d'efficacité pour cette population, ABSTRAL ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.
Utilisation chez le sujet âgé
La titration de la dose doit être particulièrement prudente et l'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux
L'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte chez les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
L'utilisation de ABSTRAL est contre-indiquée chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, en raison du risque de dépression respiratoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructives sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients et le personnel soignant doivent être informés que ABSTRAL contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent être conservés hors de la portée et de la vue des enfants.
En raison des effets indésirables potentiellement graves des traitements morphiniques comme ABSTRAL, les patients et le personnel soignant doivent être informés de l'importance de la prise correcte de ABSTRAL et informés des mesures à prendre en présence de symptômes de surdosage.
Avant l'instauration de ABSTRAL, le traitement morphinique à longue durée d'action utilisé pour contrôler la douleur chronique doit avoir été stabilisé.
Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d'apparaître lors de l'administration répétée de morphiniques tels que le fentanyl. La toxicomanie iatrogène est rare dans le cadre de l'utilisation thérapeutique des morphiniques.

Comme tous les morphiniques, ABSTRAL est associé à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive ou d'une autre pathologie (par ex.: myasthénie grave) les prédisposant à une dépression respiratoire, en raison de la majoration du risque de dépression respiratoire pouvant entraîner un arrêt respiratoire.
ABSTRAL ne doit être administré qu'avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l'hypercapnie, comme les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma ou des tumeurs cérébrales. Les morphiniques pouvant masquer l'évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas d'absolue nécessité.
Administré par voie intraveineuse, le fentanyl peut provoquer une bradycardie. ABSTRAL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une bradyarythmie.
Les données obtenues à la suite de l'administration intraveineuse de fentanyl suggèrent la possibilité d'une réduction de sa clairance et d'une augmentation de sa demi-vie chez les patients âgés, qui pourraient être plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent faire l'objet d'une surveillance attentive en cas d'apparition de signes de toxicité du fentanyl, entraînant si nécessaire une réduction de la dose.
ABSTRAL doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux, en particulier pendant la phase de titration. L'utilisation de ABSTRAL chez des patients insuffisants hépatiques ou rénaux pourrait augmenter la biodisponibilité du fentanyl et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets morphiniques.
Une prudence particulière doit être apportée au traitement des patients hypovolémiques ou hypotendus.
ABSTRAL n'a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d'augmentation de l'exposition systémique au médicament peut exister chez ces patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.
La suspension du traitement par ABSTRAL ne devrait pas entraîner d'effet notable, mais les symptômes possibles de sevrage incluent: anxiété, tremblements, sueurs, pâleur, nausées et vomissements.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui inhibent l'activité du CYP3A4 tels que les macrolides (par ex.: érythromycine), les antifongiques imidazolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et certains inhibiteurs de la protéase (par ex.: ritonavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, ce qui pourrait accroître ou prolonger les effets des morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.
L'administration concomitante d'autres dépresseurs du SNC tels que: autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (benzodiazépines), hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde peuvent apparaître.
L'alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques morphiniques. L'administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool et de ABSTRAL n'est donc pas recommandée.
L'utilisation de ABSTRAL n'est pas recommandée chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) dans les 14 jours précédant la prise, en raison de la potentialisation sévère et imprévisible des analgésiques morphiniques par les IMAO.
L'utilisation concomitante d'agonistes-antagonistes partiels morphiniques (par ex: buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ceux-ci possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques, avec une activité intrinsèque relativement faible; ils antagonisent donc partiellement l'effet analgésique du fentanyl et peuvent entraîner des symptômes de sevrage chez les patients morphinodépendants.

4.6. Grossesse et allaitement

L'innocuité du fentanyl durant la grossesse n'a pas été démontrée. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fentanyl doit être utilisé au cours de la grossesse uniquement en cas de nécessité absolue.
Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou le nouveau-né.
Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Il doit être utilisé pendant l'allaitement, uniquement si le bénéfice attendu dépasse clairement les risques potentiels pour la mère et l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, le fentanyl peut altérer les capacités mentales ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni utiliser de machine s'ils éprouvent une somnolence, des étourdissements ou des troubles visuels (vision floue ou double) pendant le traitement par ABSTRAL.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables attendus avec ABSTRAL sont les effets indésirables typiques des morphiniques qui diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement. Les réactions indésirables potentielles les plus graves associées aux morphiniques sont la dépression respiratoire (qui peut entraîner un arrêt respiratoire), l'hypotension et l'état de choc. Les autres réactions indésirables très fréquentes incluent: nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence/fatigue et étourdissements.
Les effets indésirables susceptibles d'être liés au traitement observés chez les patients et volontaires des études cliniques sur ABSTRAL sont énumérés ci-dessous par système de classe d'organe et par fréquence (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité):

Affections du système nerveux
Très fréquent: étourdissements, somnolence, céphalées
Fréquent: réactions vasovagales, hypoesthésie, paresthésie, hyperacousie
Affections oculaires
Fréquent: troubles de la vision
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dépression respiratoire, rhinite, pharyngite
Affections gastrointestinales
Très fréquent: nausées

Fréquent: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gêne gastrique, dyspepsie, sècheresse buccale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash, prurit
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue
Fréquent: asthénie, irritation au site d'application
Affections psychiatriques

Fréquent: dépression, anorexie, troubles de la concentration, euphorie
Tous les effets indésirables ci-dessus ont été rapportés chez des volontaires ayant reçu ABSTRAL mais n'ayant jamais reçu d'autre traitement morphinique. Les patients (n = 23) traités par ABSTRAL ont rapporté uniquement: étourdissements, nausées et vomissements.
Les effets indésirables suivants associés à d'autres produits contenant du fentanyl ont également été rapportés (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1 000, < 1/100; rare: ≥ 1/10 000, < 1/1000; très rare: < 1/10 000; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)):

Affections cardiaques
Peu fréquent: bradycardie, tachycardie, hypertension
Très rare: arythmies
Affections du système nerveux
Fréquent: myoclonie, insomnie, dysgueusie
Peu fréquent: démarche anormale/incoordination, vertiges, amnésie, troubles de la parole, tremblements
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: hypoventilation, asthme, dyspnée
Très rare: apnée, hémoptysie

Affections gastro-intestinales
Fréquent: occlusion gastro-intestinale, dysphagie, ulcération buccale/stomatite, affections linguales
Peu fréquent: hypertrophie abdominale, flatulence, soif
Rare: hoquet
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: rétention urinaire, dysurie
Très rare: spasme vésical, oligurie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: sueurs

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent: lésions accidentelles
Affections vasculaires
Fréquent: vasodilatation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent: malaise
Affections psychiatriques
Fréquent: hallucination, état confusionnel, anxiété, nervosité, troubles de la pensée, rêves anormaux
Peu fréquent: agitation, dépersonnalisation, labilité émotionnelle

4.9. Surdosage

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que son action pharmacologique. L'effet indésirable le plus grave est la dépression respiratoire qui peut entraîner un arrêt respiratoire.
Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement le comprimé sublingual de ABSTRAL de la bouche du patient s'il s'y trouve encore, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient, déterminer son niveau de conscience. La perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et une ventilation assistée (assistance respiratoire) doit être instaurée si nécessaire. Une température corporelle adéquate doit être maintenue et un apport liquidien par voie parentérale doit être instauré.
Pour le traitement du surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne qui n'a jamais reçu de traitement morphinique, administrer de la naloxone ou d'autres antagonistes morphiniques en se référant aux indications cliniques et au résumé des caractéristiques du produit en question. En cas de dépression respiratoire prolongée, il peut être nécessaire de répéter l'administration de l'antagoniste morphinique.
La naloxone et les autres antagonistes morphiniques doivent être utilisés avec prudence dans le traitement du surdosage chez les patients sous morphiniques en raison du risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.
Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale.
Le fentanyl et d'autres morphiniques ont été associés à une rigidité musculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale, l'instauration d'une ventilation assistée et l'administration d'un antagoniste des morphiniques ainsi que d'un curarisant, peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine, code ATC:N02AB03
Le fentanyl est un puissant analgésique agissant sur le récepteur morphinique μ et présente un effet analgésique rapide et une courte durée d'action. Le fentanyl présente un effet analgésique environ 100 fois plus puissant que celui de la morphine. Les effets secondaires du fentanyl sur le système nerveux central (SNC) et les fonctions respiratoire et gastro-intestinale sont ceux des analgésiques morphiniques et sont considérés comme des effets de classe.
Les effets analgésiques du fentanyl sont liés aux concentrations plasmatiques en substance active. Chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, les concentrations sanguines minimales de fentanyl produisant un effet analgésique efficace sont comprises entre 0,3 et 1,2 ng/ml. Les concentrations comprises entre 10 et 20 ng/ml produisent un effet anesthésique chirurgical et une profonde dépression respiratoire.
Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables de morphiniques, ABSTRAL a induit un soulagement des accès douloureux paroxystiques significativement supérieur à celui obtenu avec un placebo, dès 15 minutes après l'administration. La nécessité de recourir à un traitement analgésique de secours a également été significativement réduite. L'innocuité et l'efficacité de ABSTRAL ont été évaluées chez des patients prenant le médicament dès l'apparition de l'accès douloureux paroxystique. L'utilisation préventive de ABSTRAL dans les épisodes douloureux prévisibles n'a pas été étudiée dans les essais cliniques.
Comme tous les agonistes des récepteurs morphiniques μ, le fentanyl provoque une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque est plus élevé chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique que chez les patients souffrant de douleurs sévères et recevant un traitement morphinique de fond. Le traitement prolongé par morphiniques entraîne généralement le développement d'une accoutumance à leurs effets secondaires.
Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du muscle lisse urétral, l'effet global est variable, entraînant dans certains cas des urgences mictionnelles et dans d'autres cas une dysurie.
Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractions péristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transit intestinal, pouvant ainsi être à l'origine de l'effet constipant du fentanyl.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le fentanyl est un médicament très lipophile; il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effets de premier passage hépatique et intestinal prononcés.
ABSTRAL se présente sous la forme de comprimé sublingual à dissolution rapide. Le fentanyl est absorbé rapidement, au cours des 30 minutes suivant l'administration de ABSTRAL. La biodisponibilité de ABSTRAL n'a pas été étudiée mais elle est estimée à environ 70 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl sont comprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (après administration de 100 à 800 μg de ABSTRAL). Elles sont obtenues respectivement en 22,5 et 240 minutes.
Environ 80 à 85 % du fentanyl se lie aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'α -1 glycoprotéine et dans une moindre mesure à l'albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl à l'état d'équilibre est d'environ 3 à 6 l/kg.
Le fentanyl est métabolisé en plusieurs métabolites pharmacologiquement inactifs, notamment en norfentanyl essentiellement sous l'effet du CYP3A4. Après administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la dose administrée est excrétée dans les urines dans les 72 heures, essentiellement sous forme de métabolites. Seuls 10 % sont excrétés sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d'environ 0,5 l/h/kg. Après administration de ABSTRAL, la demi-vie d'élimination principale du fentanyl est d'environ 7 heures (3 à 12,5 heures) et sa demi-vie d'élimination terminale d'environ 20 heures (11,5 à 25 heures).
Les paramètres pharmacocinétiques de ABSTRAL sont dose-proportionnels pour la gamme de dosages disponibles (100 à 800 μg).
Pharmacocinétique dans des populations particulières

L'insuffisance hépatique ou rénale risque d'entraîner une augmentation des concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner la prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé d'autre risque particulier chez l'homme que ceux indiqués dans les autres rubriques de ce RCP. Des études sur le rat ont montré une réduction de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Aucun effet tératogène n'a toutefois été démontré.
Des tests de mutagénicité bactérienne et chez le rongeur ont abouti à des résultats négatifs. Comme d'autres morphiniques, le fentanyl a fait preuve d'effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Il semble improbable que l'utilisation thérapeutique entraîne un risque mutagène puisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations très élevées.
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline silicifiée
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 30 comprimés sublinguaux sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium/Aluminium) sous étui extérieur en carton. Emballage comportant un code couleur pour chaque dosage de comprimés sublinguaux Abstral.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent être incités à retourner tous les produits non utilisés à la pharmacie. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PROSTRAKAN Ltd
Galabank Business Park
TD1 1QH Galashiels
ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 044-1 ou 34009 391 044 1 6: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).
· 391 045-8 ou 34009 391 045 8 4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant
Prescription limitée à 28 jours
Délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention expresse du prescripteur « délivrance en une fois »
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ABSTRAL 100 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl (sous forme de citrate) . 100 microgrammes
Pour un comprimé sublingual.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.
Comprimé blanc rond.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultes utilisant des morphiniques pour traiter les douleurs chroniques d'origine cancéreuse. L'accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

4.2. Posologie et mode d'administration

ABSTRAL est réservé aux patients considérés comme tolérants au traitement morphinique de fond de la douleur cancéreuse chronique. Peuvent être considérés comme tolérants aux morphiniques les patients recevant au moins 60 mg de morphine par jour par voie orale, au moins 25 μg de fentanyl par heure par voie transdermique ou une dose équianalgésique d'un autre morphinique depuis une semaine minimum.
Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL doivent être placés directement sous la langue, le plus loin possible. Les comprimés sublinguaux de ABSTRAL ne doivent pas être avalés, mais fondre complètement sous la langue, sans être mâchés ni sucés. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual.

Les patients souffrant de sècheresse buccale peuvent utiliser de l'eau pour humidifier la muqueuse buccale avant la prise de ABSTRAL.
Titration de la dose:
La dose optimale de ABSTRAL doit être déterminée pour chaque patient par titration progressive. Plusieurs dosages sont disponibles et peuvent être utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale de ABSTRAL utilisée doit être de 100 μg, avec augmentation de la posologie si nécessaire, dans la gamme des dosages disponibles.
Les comprimés sublinguaux dosés à 50 μg peuvent être utilisés pour les étapes de titration intermédiaires.
Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu'à obtention de la dose efficace, c'est-à-dire procurant une analgésie adéquate, avec des effets indésirables acceptables, lors de chaque accès douloureux paroxystique.
La substitution de ABSTRAL à d'autres produits contenant du fentanyl ne doit pas être effectuée dans un rapport de 1/1 dans la mesure où les différents produits ont des profils d'absorption différents. Tout remplacement d'un autre produit contenant du fentanyl par ABSTRAL doit donner lieu à une nouvelle titration.
Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecin doit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, son âge et ses maladies concomitantes.
Tous les patients doivent initier le traitement par un seul comprimé sublingual de 100 μg. Si une analgésie adéquate n'est pas obtenue dans les 15 à 30 minutes suivant l'administration du comprimé sublingual, un deuxième comprimé sublingual de 100 μg peut être administré. Si les deux comprimés sublinguaux de 100 μg ne permettent pas d'obtenir un soulagement adéquat de la douleur, le passage au dosage immédiatement supérieur doit être envisagé pour le traitement de l'accès douloureux paroxystique suivant. L'augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu'à obtention d'une analgésie adéquate. Cette adaptation doit suivre le schéma suivant: administration d'un seul comprimé sublingual, puis administration d'un deuxième comprimé sublingual 15 à 30 minutes plus tard si un soulagement adéquat de la douleur n'a pas été obtenu. Aux posologies égales ou supérieures à 400 μg, remplacer le comprimé sublingual supplémentaire de 100 μg par un comprimé de 200 μg, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Pendant la phase d'adaptation, le nombre maximal de comprimés sublinguaux administrés par accès douloureux paroxystique unique ne doit pas être supérieur à deux (2).

Si la dose supérieure permettant d'obtenir une analgésie efficace provoque des effets indésirables considérés comme inacceptables, une dose intermédiaire peut être administrée (en utilisant selon le cas le comprimé de 50 μg ou de 100 μg).
Les doses supérieures à 800 μg n'ont pas été évaluées au cours des études cliniques.
Afin de minimiser le risque d'effet indésirable lié aux morphiniques et de déterminer la dose appropriée, les patients doivent être placés sous surveillance médicale stricte pendant le processus de titration.
Traitement d'entretien:

Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, a été déterminée, elle doit continuer à être utilisée; la consommation doit être limitée à quatre doses de ABSTRAL par jour.
Réajustement de la dose:
En cas d'observation d'une modification marquée de la réponse (analgésie ou effets indésirables), une nouvelle adaptation de la dose peut être nécessaire pour assurer le maintien d'une dose optimale.
Si le patient présente plus de quatre accès douloureux paroxystiques par jour pendant plus de quatre jours consécutifs, la dose du morphinique à longue durée d'action utilisé pour traiter la douleur chronique doit être réévaluée. En cas de modification de ce morphinique ou de sa posologie, la dose de ABSTRAL doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pour garantir l'utilisation d'une dose optimale.
Toute nouvelle adaptation de la dose d'un analgésique, quel qu'il soit, doit être impérativement effectuée sous surveillance médicale.
Arrêt du traitement:
Lorsque le traitement par morphinique n'est plus nécessaire, la dose de ABSTRAL doit être prise en compte avant toute réduction progressive des morphiniques, afin de minimiser l'éventuel syndrome de sevrage.
Chez les patients poursuivant le traitement morphinique de la douleur chronique chez qui le traitement des accès douloureux paroxystiques n'est plus nécessaire, ABSTRAL peut généralement être arrêté immédiatement.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent:

Compte-tenu de l'absence de données de sécurité et d'efficacité pour cette population, ABSTRAL ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.
Utilisation chez le sujet âgé
La titration de la dose doit être particulièrement prudente et l'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux
L'apparition éventuelle de signes de toxicité du fentanyl doit faire l'objet d'une surveillance stricte chez les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
L'utilisation de ABSTRAL est contre-indiquée chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, en raison du risque de dépression respiratoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructives sévères.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients et le personnel soignant doivent être informés que ABSTRAL contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent être conservés hors de la portée et de la vue des enfants.
En raison des effets indésirables potentiellement graves des traitements morphiniques comme ABSTRAL, les patients et le personnel soignant doivent être informés de l'importance de la prise correcte de ABSTRAL et informés des mesures à prendre en présence de symptômes de surdosage.
Avant l'instauration de ABSTRAL, le traitement morphinique à longue durée d'action utilisé pour contrôler la douleur chronique doit avoir été stabilisé.
Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique sont susceptibles d'apparaître lors de l'administration répétée de morphiniques tels que le fentanyl. La toxicomanie iatrogène est rare dans le cadre de l'utilisation thérapeutique des morphiniques.

Comme tous les morphiniques, ABSTRAL est associé à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive ou d'une autre pathologie (par ex.: myasthénie grave) les prédisposant à une dépression respiratoire, en raison de la majoration du risque de dépression respiratoire pouvant entraîner un arrêt respiratoire.
ABSTRAL ne doit être administré qu'avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l'hypercapnie, comme les patients présentant des signes d'hypertension intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma ou des tumeurs cérébrales. Les morphiniques pouvant masquer l'évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés dans ce cadre qu'en cas d'absolue nécessité.
Administré par voie intraveineuse, le fentanyl peut provoquer une bradycardie. ABSTRAL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une bradyarythmie.
Les données obtenues à la suite de l'administration intraveineuse de fentanyl suggèrent la possibilité d'une réduction de sa clairance et d'une augmentation de sa demi-vie chez les patients âgés, qui pourraient être plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent faire l'objet d'une surveillance attentive en cas d'apparition de signes de toxicité du fentanyl, entraînant si nécessaire une réduction de la dose.
ABSTRAL doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux, en particulier pendant la phase de titration. L'utilisation de ABSTRAL chez des patients insuffisants hépatiques ou rénaux pourrait augmenter la biodisponibilité du fentanyl et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets morphiniques.
Une prudence particulière doit être apportée au traitement des patients hypovolémiques ou hypotendus.
ABSTRAL n'a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d'augmentation de l'exposition systémique au médicament peut exister chez ces patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.
La suspension du traitement par ABSTRAL ne devrait pas entraîner d'effet notable, mais les symptômes possibles de sevrage incluent: anxiété, tremblements, sueurs, pâleur, nausées et vomissements.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Inhibiteurs du CYP3A4
Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui inhibent l'activité du CYP3A4 tels que les macrolides (par ex.: érythromycine), les antifongiques imidazolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et certains inhibiteurs de la protéase (par ex.: ritonavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, ce qui pourrait accroître ou prolonger les effets des morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante.
+ Autres dépresseurs du SNC
L'administration concomitante d'autres dépresseurs du SNC tels que: autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (benzodiazépines), hypnotiques, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde peuvent apparaître.
+ Alcool
L'alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques morphiniques. L'administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool et de ABSTRAL n'est donc pas recommandée.
+ Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)
L'utilisation de ABSTRAL n'est pas recommandée chez les patients ayant reçu des dans les 14 jours précédant la prise, en raison de la potentialisation sévère et imprévisible des analgésiques morphiniques par les IMAO.
+ Agonistes-antagonistes partiels morphiniques (par ex: buprénorphine, nalbuphine, pentazocine)

L'utilisation concomitante d'agonistes-antagonistes partiels morphiniques (par ex: buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ceux-ci possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques, avec une activité intrinsèque relativement faible; ils antagonisent donc partiellement l'effet analgésique du fentanyl et peuvent entraîner des symptômes de sevrage chez les patients morphinodépendants.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'innocuité du fentanyl durant la grossesse n'a pas été démontrée. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fentanyl doit être utilisé au cours de la grossesse uniquement en cas de nécessité absolue.
Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.
Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou le nouveau-né.
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Allaitement

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Il doit être utilisé pendant l'allaitement, uniquement si le bénéfice attendu dépasse clairement les risques potentiels pour la mère et l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, le fentanyl peut altérer les capacités mentales ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni utiliser de machine s'ils éprouvent une somnolence, des étourdissements ou des troubles visuels (vision floue ou double) pendant le traitement par ABSTRAL.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables attendus avec ABSTRAL sont les effets indésirables typiques des morphiniques qui diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement. Les réactions indésirables potentielles les plus graves associées aux morphiniques sont la dépression respiratoire (qui peut entraîner un arrêt respiratoire), l'hypotension et l'état de choc. Les autres réactions indésirables très fréquentes incluent: nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence/fatigue et étourdissements.
Les effets indésirables susceptibles d'être liés au traitement observés chez les patients et volontaires des études cliniques sur ABSTRAL sont énumérés ci-dessous par système de classe d'organe et par fréquence (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité):

Affections du système nerveux
Très fréquent: étourdissements, somnolence, céphalées
Fréquent: réactions vasovagales, hypœsthésie, paresthésie, hyperacousie
Affections oculaires
Fréquent: troubles de la vision
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dépression respiratoire, rhinite, pharyngite
Affections gastrointestinales
Très fréquent: nausées

Fréquent: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gêne gastrique, dyspepsie, sècheresse buccale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash, prurit
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue
Fréquent: asthénie, irritation au site d'application
Affections psychiatriques

Fréquent: dépression, anorexie, troubles de la concentration, euphorie
Tous les effets indésirables ci-dessus ont été rapportés chez des volontaires ayant reçu ABSTRAL mais n'ayant jamais reçu d'autre traitement morphinique. Les patients (n = 23) traités par ABSTRAL ont rapporté uniquement: étourdissements, nausées et vomissements.
Les effets indésirables suivants associés à d'autres produits contenant du fentanyl ont également été rapportés (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1 000, < 1/100; rare: ≥ 1/10 000, < 1/1000; très rare: < 1/10 000; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)):

Affections cardiaques
Peu fréquent: bradycardie, tachycardie, hypertension
Très rare: arythmies
Affections du système nerveux
Fréquent: myoclonie, insomnie, dysgueusie
Peu fréquent: démarche anormale/incoordination, vertiges, amnésie, troubles de la parole, tremblements
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: hypoventilation, asthme, dyspnée
Très rare: apnée, hémoptysie

Affections gastro-intestinales
Fréquent: occlusion gastro-intestinale, dysphagie, ulcération buccale/stomatite, affections linguales
Peu fréquent: hypertrophie abdominale, flatulence, soif
Rare: hoquet
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: rétention urinaire, dysurie
Très rare: spasme vésical, oligurie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: sueurs

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent: lésions accidentelles
Affections vasculaires
Fréquent: vasodilatation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent: malaise
Affections psychiatriques
Fréquent: hallucination, état confusionnel, anxiété, nervosité, troubles de la pensée, rêves anormaux
Peu fréquent: agitation, dépersonnalisation, labilité émotionnelle

4.9. Surdosage

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que son action pharmacologique. L'effet indésirable le plus grave est la dépression respiratoire qui peut entraîner un arrêt respiratoire.
Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement le comprimé sublingual de ABSTRAL de la bouche du patient s'il s'y trouve encore, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient, déterminer son niveau de conscience. La perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et une ventilation assistée (assistance respiratoire) doit être instaurée si nécessaire. Une température corporelle adéquate doit être maintenue et un apport liquidien par voie parentérale doit être instauré.
Pour le traitement du surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne qui n'a jamais reçu de traitement morphinique, administrer de la naloxone ou d'autres antagonistes morphiniques en se référant aux indications cliniques et au résumé des caractéristiques du produit en question. En cas de dépression respiratoire prolongée, il peut être nécessaire de répéter l'administration de l'antagoniste morphinique.
La naloxone et les autres antagonistes morphiniques doivent être utilisés avec prudence dans le traitement du surdosage chez les patients sous morphiniques en raison du risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.
Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale.
Le fentanyl et d'autres morphiniques ont été associés à une rigidité musculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale, l'instauration d'une ventilation assistée et l'administration d'un antagoniste des morphiniques ainsi que d'un curarisant, peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine, code ATC:N02AB03
Le fentanyl est un puissant analgésique agissant sur le récepteur morphinique μ et présente un effet analgésique rapide et une courte durée d'action. Le fentanyl présente un effet analgésique environ 100 fois plus puissant que celui de la morphine. Les effets secondaires du fentanyl sur le système nerveux central (SNC) et les fonctions respiratoire et gastro-intestinale sont ceux des analgésiques morphiniques et sont considérés comme des effets de classe.
Les effets analgésiques du fentanyl sont liés aux concentrations plasmatiques en substance active. Chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique, les concentrations sanguines minimales de fentanyl produisant un effet analgésique efficace sont comprises entre 0,3 et 1,2 ng/ml. Les concentrations comprises entre 10 et 20 ng/ml produisent un effet anesthésique chirurgical et une profonde dépression respiratoire.
Chez des patients cancéreux dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables de morphiniques, ABSTRAL a induit un soulagement des accès douloureux paroxystiques significativement supérieur à celui obtenu avec un placebo, dès 15 minutes après l'administration. La nécessité de recourir à un traitement analgésique de secours a également été significativement réduite. L'innocuité et l'efficacité de ABSTRAL ont été évaluées chez des patients prenant le médicament dès l'apparition de l'accès douloureux paroxystique. L'utilisation préventive de ABSTRAL dans les épisodes douloureux prévisibles n'a pas été étudiée dans les essais cliniques.
Comme tous les agonistes des récepteurs morphiniques μ, le fentanyl provoque une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque est plus élevé chez les sujets n'ayant jamais reçu de traitement morphinique que chez les patients souffrant de douleurs sévères et recevant un traitement morphinique de fond. Le traitement prolongé par morphiniques entraîne généralement le développement d'une accoutumance à leurs effets secondaires.
Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du muscle lisse urétral, l'effet global est variable, entraînant dans certains cas des urgences mictionnelles et dans d'autres cas une dysurie.

Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractions péristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transit intestinal, pouvant ainsi être à l'origine de l'effet constipant du fentanyl.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le fentanyl est un médicament très lipophile; il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effets de premier passage hépatique et intestinal prononcés.
ABSTRAL se présente sous la forme de comprimé sublingual à dissolution rapide. Le fentanyl est absorbé rapidement, au cours des 30 minutes suivant l'administration de ABSTRAL. La biodisponibilité de ABSTRAL n'a pas été étudiée mais elle est estimée à environ 70 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl sont comprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (après administration de 100 à 800 μg de ABSTRAL). Elles sont obtenues respectivement en 22,5 et 240 minutes.
Environ 80 à 85 % du fentanyl se lie aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'α-1 glycoprotéine et dans une moindre mesure à l'albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl à l'état d'équilibre est d'environ 3 à 6 l/kg.
Le fentanyl est métabolisé en plusieurs métabolites pharmacologiquement inactifs, notamment en norfentanyl essentiellement sous l'effet du CYP3A4. Après administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la dose administrée est excrétée dans les urines dans les 72 heures, essentiellement sous forme de métabolites. Seuls 10 % sont excrétés sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d'environ 0,5 l/h/kg. Après administration de ABSTRAL, la demi-vie d'élimination principale du fentanyl est d'environ 7 heures (3 à 12,5 heures) et sa demi-vie d'élimination terminale d'environ 20 heures (11,5 à 25 heures).
Les paramètres pharmacocinétiques de ABSTRAL sont dose-proportionnels pour la gamme de dosages disponibles (100 à 800 μg).

Pharmacocinétique dans des populations particulières
L'insuffisance hépatique ou rénale risque d'entraîner une augmentation des concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner la prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé d'autre risque particulier chez l'homme que ceux indiqués dans les autres rubriques de ce RCP. Des études sur le rat ont montré une réduction de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Aucun effet tératogène n'a toutefois été démontré.
Des tests de mutagénicité bactérienne et chez le rongeur ont abouti à des résultats négatifs. Comme d'autres morphiniques, le fentanyl a fait preuve d'effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Il semble improbable que l'utilisation thérapeutique entraîne un risque mutagène puisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations très élevées.
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline silicifiée
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 30 comprimés sublinguaux sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium/Aluminium) sous étui extérieur en carton. Emballage comportant un code couleur pour chaque dosage de comprimés sublinguaux Abstral.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent être incités à retourner tous les produits non utilisés à la pharmacie. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PROSTRAKAN Ltd
Galabank Business Park
TD1 1QH Galashiels
ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 042-9 ou 34009 391 042 9 4: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).

· 391 043-5 ou 34009 391 043 5 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant
Prescription limitée à 28 jours
Délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention expresse du prescripteur « délivrance en une fois »
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999

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